不同聽覺活性引起聽覺通路可塑性改變的分子機制.pdf

1、復旦大學博士學位論文不同聽覺活性引起聽覺通路可塑性改變的分子機制姓名：阮清偉申請學位級別：博士專業(yè)：耳鼻咽喉科學指導教師：王正敏王德輝20040425童里_走擘博士犖位話盤耳固聽量話任引拄畸量通路7掣性醢盤輛分手機別前吉前言谷氨酸不但是中樞神經系統(tǒng)的主要興奮性神經遞質，也是聽覺興奮性從外周傳入到中樞神經通路的主要神經遞質。聽覺活性依賴的谷氨酸能突觸的可塑性典型地是由于興奮性突觸的突觸后膜mdDA黜激活所誘導，表現(xiàn)為aamino一3一hy

2、droxy一5methylisoxazole一4proprionicacid(AMPA)受體和興奮性突觸突觸后膜NMDARs自身調節(jié)的突觸電流振幅的長時增強(LTP)或長時抑制(LTD)。LTP被認為與長期的記憶有關，LTP后期(120min)要求突觸局部選擇性蛋白質的合成；而突觸局部選擇性蛋白質合成的正性和負性調節(jié)目前并不十分清楚。LTD與突觸傳入信息的純化有關，從而有利于聽覺系統(tǒng)精確編碼聽覺信息。調節(jié)的突觸電流振幅的分子機制可能是由

3、于單個突觸AMPA和NMDA受體數(shù)目的改變，如活性依賴的AMPARs從非突觸部位移向突觸部位，或突觸部位有新的受體蛋白的合成和插入引起突觸后膜鈣內流。NMDA型谷氨酸受體誘導的這種鈣內流激活鈣／鈣調素依賴的蛋白激酶Ⅱ和CaMKII，導致ras調節(jié)的有絲分裂元激活的蛋白激酶(MAPKs)的活化。哺乳動物的MAPKs調節(jié)幾乎所有的細胞過程，包括基因表達，細胞增殖，細胞分化和程序性細胞死亡。MAPKs也是調節(jié)內耳發(fā)育信號調節(jié)機制的重要成分。M

4、APKs包括細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(ERK)，cJun氮末端激酶／應急激活蛋白激酶(YNK／SAPK)和p38亞家族。AP1轉錄因子的兩個成分cfos和cJun分別是ERK和JNK／SAPK的底物，ERK和cJun的磷酸化激活AP1依賴的靶基因的轉錄。AP一1轉錄因子在被MAPKs的激活長期可塑性中位于其他轉錄因子的上游。感覺性神經刺激引起JNKl活性的暫時性增加，伴隨AP1轉錄因子活性成分磷酸化c—Jun與之平行的增加，調節(jié)神經的可塑

5、性；神經損傷性刺激引起JNK3和AP1轉錄因子活性成分磷酸化cJun長時間的增加，調節(jié)神經元的凋亡。被AP1轉錄因子激活的靶基因GAP43的表達也參與了聽覺通路突觸的可塑性，如發(fā)育期間突觸的形成和神經損傷后突觸的重塑。在突觸發(fā)育之前，聽皮質神經元軸突的生長和指引是不依賴外周聽覺活性的，活性不依賴的EphB受體酪氨酸激酶和ephrinB配體作用信號是怎樣與活性依賴的(NMDA受體)信號聚集來調節(jié)聽皮質突觸連接的發(fā)育和重塑的呢其機制可能是由

6、于EphB受體酪氨酸激酶在興奮性突觸與NMDA受體呈簇樣分布在一起，當ep蹦nB激活Ephl3后，通過激活酪氨酸激酶Sre家族導致NMDA受體酪氨酸的磷酸化而被激活，從而增強NMDA受體活性和NMDA受體調節(jié)的基因表達，最終共同調節(jié)發(fā)育和突觸的重塑。持續(xù)的神經活性對腦發(fā)育的影響涉及鈣調節(jié)的轉錄，鈣反應的轉錄活化劑(CREST)是一種活性依賴的轉錄反應的基本成分，可通過與轉錄因子cAMP反應成分結合蛋白(CREB)的結合蛋白相互作用調節(jié)的