宿主限制因子SAMHD1和HIV-SIV附屬蛋白Vpx相互作用的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、病毒是嚴格的細胞內寄生生物,它本身并不具有完整的進行獨立復制所需的復制機器,因此,它在復制過程中不可避免的與宿主細胞內的蛋白相互作用,從而使宿主的組分為自己所用;而另一方面細胞也編碼了一些宿主限制因子抑制病毒在細胞內的復制。在這一過程中病毒能否順利的利用宿主組分并且逃避宿主限制因子抑制決定了其宿主特異性。
  在巨噬細胞和樹突狀細胞中,HIV-1不能或以極低的水平進行復制,而HIV-2及與其相關的SIVsm/SIVmac卻利用其編

2、碼的Vpx蛋白克服了細胞中某種抑制機制,使病毒在這些細胞中順利的復制。隨后的研究發(fā)現(xiàn),這種抑制機制來自細胞編碼的SAMHD1蛋白。SAMHD1能夠通過其dNTP水解酶的活性降解細胞中的dNTP,從而阻止病毒的反轉錄過程。另外,還能夠通過其RNA酶的活性降解細胞中的HIV-1基因組。
  HIV-2/SIV編碼的Vpx蛋白通過募集泛素連接酶E3復合物CUL4-DDB1-DCAF1將SAMHD1多聚泛素化,并使之隨后通過蛋白酶體降解,

3、從而促進了病毒在細胞中的復制。只有兩類靈長類慢病毒SIVsm/SIVmac/HIV-2和SIVrcm/SIVmnd-2編碼了Vpx。我們和其他課題組的結果都表明這種Vpx介導SAMHD1的降解具有種屬特異性,即SIVsm/SIVmac/HIV-2編碼的Vpx能夠介導人以及各自宿主的SAMHD1的降解,但是并不能介導Red-capped mangabey SAMHD1的降解;而SIVrcm Vpx恰好相反。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是Vpx對SA

4、MHD1的識別模式不同:對于SIVsm/SIVmac編碼的Vpx通過其N端的12-17位氨基酸與SAMHD1的C端結合,同時通過和DCAF1的相互作用,導致SAMHD1被泛素化。但SIVrcm編碼的Vpx介導SAMHD1降解的機制與SIVmac Vpx并不相同。它通過和SAMHD1的N端結合導致其降解。目前對于其介導SAMHD1降解的具體機制還不是非常清楚。
  兩類Vpx識別SAMHD1模式的不同可能是由于病毒與宿主之間相互競爭

5、的結果,SAMHD1在體內以頭對尾的二聚體或四聚體的形式存在,因此當SAMHD1的突變使其被Vpx識別減弱時,病毒進化出了新的Vpx的突變靶向了空間上距離很近的SAMHD1的另外一端。
  本文通過構建Vpx和SAMHD1的突變以及構建分子模型的方法對SIVrcm Vpx介導SAMHD1的降解進行了研究。我們發(fā)現(xiàn)SIVrcm Vpx的23-WLHR-26對于其識別SAMHD1是必須的。SAMHD1 N末端的F15,L36,F(xiàn)52,

6、R55和R56對于其結合SIVrcm Vpx是至關重要的。我們構建的由rcmSAMHD1的N端結構域,SIVrcm Vpx以及DCAF1的C端結構域組成的三元復合物的模型顯示:SIVrcm Vpx結合SAMHD1的方式與SIVsm Vpx完全不同:人SAMHD1通過C末端形成的兩個α螺旋結合在由SIVsm Vpx的helix1和helix3之間的疏水口袋里,而RCM SAMHD1與SIVrcm Vpx的結合則涉及其全部三個helix。我

7、們的結果為更好的認識由于病毒和宿主之間的“軍備競賽”導致的Vpx和SAMHD1之間的不同結合模式提供了實驗證據(jù)支持。
  此外,我們在研究SAMHD1時發(fā)現(xiàn)它可能被細胞內的蛋白酶加工產(chǎn)生一個N端截短的截短體,該蛋白缺少核定位信號,該蛋白對于Vpx具有較強的抗性。提示該截短體的產(chǎn)生可能是細胞對抗Vpx介導的降解的一種機制。對于該截短體的鑒定以及功能的研究有利于我們了解SAMHD1的生理功能、在細胞中的調控以及細胞對抗病毒蛋白拮抗的策

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