HIV宿主天然限制因子SAMHD1與MxB結(jié)構(gòu)與功能的研究.pdf

1、SAMHD1與MxB是近期發(fā)現(xiàn)的兩種具有抗HIV病毒活性的天然宿主免疫限制因子。其中，SAMHD1可通過(guò)多種手段對(duì)HIV病毒進(jìn)行有效抑制：（1）通過(guò)其 dNTP水解酶活性（dNTPase）降低細(xì)胞內(nèi) dNTP水平來(lái)抑制病毒的復(fù)制；（2）通過(guò)其核酶活性（RNase）直接降解HIV-1病毒核酸鏈抑制HIV病毒的復(fù)制。而HIV-2/SIV編碼的Vpx可劫持宿主E3泛素連接酶介導(dǎo)SAMHD1降解，從而消除其抗病毒作用。MxB可通過(guò)識(shí)別HIV病毒

2、衣殼蛋白（CA）依賴的途徑抑制病毒的有效感染，并在病毒逆轉(zhuǎn)錄后到整合前的某個(gè)步驟影響了 HIV的正常生命周期，發(fā)揮其抗病毒能力。迄今為止，SAMHD1利用其dNTPase發(fā)揮其抗病毒能力頗具爭(zhēng)議，而其RNase活性的抗病毒機(jī)制尚不清楚，同時(shí)，MxB的具體的抗病毒機(jī)制同樣存在較大爭(zhēng)議。
　　我們有效的通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)等手段解決了以下問(wèn)題：
　　1. SAMHD1的抗病毒機(jī)制探究：
　?。?

3、）發(fā)現(xiàn)了 SAMHD1四聚體相鄰亞基間關(guān)鍵殘基對(duì)于其四聚化以及dNTPase酶活性的影響；
　?。?）對(duì)SAMHD1發(fā)揮其RNase活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行了深入探究；
　　（3）SIVmac/SIVrcm Vpx可分別識(shí)別SAMHD1，并利用宿主E3連接酶復(fù)合物CUL4A-DDB1-DCAF1通過(guò)蛋白酶體依賴的途徑將SAMHD1降解；
　?。?）首次發(fā)現(xiàn)SAMHD1可通過(guò)HD結(jié)構(gòu)域直接識(shí)別HIV-1 CA，該識(shí)別作用與TR

4、IM5α、MxB的識(shí)別模式具有緊密聯(lián)系；
　　2. MxB抗病毒機(jī)制的探究：
　?。?）證實(shí)了MxB可直接通過(guò)其N(xiāo)端識(shí)別HIV衣殼蛋白，并發(fā)現(xiàn)兩者相互作用時(shí)MxB與CA的具體寡聚形式；
　?。?）提出MxB抗HIV的模型來(lái)闡釋MxB的抗病毒機(jī)制等。
　　我們的研究結(jié)果直觀詳盡的闡釋新型宿主天然免疫限制因子 SAMHD1與MxB在對(duì)抗HIV病毒時(shí)擔(dān)任的角色，并勾勒出較為具體的抗病毒機(jī)制，這些成果將為HIV的抗病毒藥