新型青蒿素衍生物SM1044抗急性髓系白血病伴t(8;21)(q22;q22)作用機制的研究.pdf

1、上海交通大學碩士學位論文7前言急性髓系白血?。╝cutemyelocyticleukemia，AML）或急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）屬于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，嚴重危害人類健康。它是多能干細胞或已輕度分化的前體細胞發(fā)生癌變，導致骨髓和血液中未成熟的血細胞大量積累所形成的一類急速發(fā)展的造血系統(tǒng)惡性疾病。急性髓系白血病是一類高度異質的疾病，是一組具有不同形態(tài)學、免疫表型、細胞遺傳學和分子生物學特征的異質性克

2、隆性造血祖細胞疾病。1976年法國（French）、美國（American）和英國（Britain）等三國血細胞形態(tài)學專家討論、制訂了關于急性白血病的分型診斷標準，簡稱“FAB”分型。FAB分型最初是基于形態(tài)學、骨髓增生程度、原始細胞百分比和細胞化學。隨后在界定AML未分化型（M0）和急性巨核細胞白血?。∕7）時使用了免疫學標志。目前將急性髓系白血病分為8種類型，即未分化型（M0）、微小分化型（M1）、粒細胞白血病部分分化型（M2）、早

3、幼粒細胞白血病（M3）、粒單核細胞白血?。∕4）、急性單核細胞型（M5）、紅白血?。∕6）、巨核細胞型（M7）。急性髓系白血病M2b或t（821）AML以具有t（821）染色體易位，產生AML1ETO融合基因為特點。t（821）AML在AML患者中占12%，在AMLM2型白血病中占40%左右[12]。M2b型白血病是1986年全國白血病分型分類會議套用FAB分型方法列出，也有稱之為中幼?；騺喖毙粤０籽?。形態(tài)學上，此類疾病骨髓常見原始細

4、胞，早幼粒細胞和中幼粒細胞增生活躍，并以異常中幼粒細胞增多最為嚴重。白血病細胞中有明顯的Aure小體，較強的髓過氧化酶活性，均勻的橙紅色顆粒，胞漿空泡。AML1ETO融合基因t（821）（q22q22）移位累及21號染色體的急性髓系白血病基因1（AML1）和8號染色體的ETO（eighttwentyone）基因，結果形成AML1ETO融合基因。由染色體易位產生的融合蛋白AML1ETO通過募集組蛋白脫上海交通大學碩士學位論文9去乙酰化而使

5、染色體結構發(fā)生改變，從而使這些與造血細胞增殖、分化密切相關基因的轉錄被抑制，最終使造血細胞分化障礙、增殖異常[4]。該融合蛋白主要通過抑制AML1靶基因的活化致細胞轉化，它除競爭性地抑制AML1靶基因的活化外，還通過募集核共抑制復合物主動地抑制AML1靶基因的基礎轉錄。此外，它還通過蛋白蛋白相互作用影響非AML1靶基因的功能，干擾細胞正常的增殖與分化而致細胞轉化[5]（圖2）。圖2與AML1ETO相互作用的蛋白Figure2.AML1E