老年急性髓系白血病的治療

1、老年急性髓系白血病的治療,老年AML的流行病學(xué)資料老年AML治療方案的選擇老年AML的表觀(guān)遺傳學(xué)治療,SEER 2007–2011(美國(guó)),SEER 2004–2010 (美國(guó)),15-59 歲,?60歲,Burnet A. J Clin Oncol 29:487. © 2011,AML的療效,Klepin HD (SEER). J Clin Oncol 32. © 2014,老年AML的流行病學(xué)資料老年AML

2、治療方案的選擇老年AML的表觀(guān)遺傳學(xué)治療,老年AML根據(jù)患者特征的危險(xiǎn)分層誘導(dǎo)治療建議,危險(xiǎn)分類(lèi) 特征 治療考慮 良好生物學(xué) 中等或不良生物學(xué)Frail ECOG PS≥3 低強(qiáng)度治療 最好的支持治療 重要合并癥 (HA

3、Ms, LD-AraC) 可以考慮低強(qiáng)度治療 (HCT-CI>2) ADLs受損Vulnerable ECOG PS 0-2 可以考慮強(qiáng)烈治療 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估后 HCT-CI ≤2 可以考慮強(qiáng)烈治療 ADLs受損

4、 或低強(qiáng)度治療 SPPB <9,3MS<77 高負(fù)荷癥狀Fit ECOG PS 0-1 應(yīng)該給予強(qiáng)烈治療 風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估 HCT-CI <1 考慮強(qiáng)烈治療 無(wú)上述危險(xiǎn)因素

5、 甚至減低預(yù)處理劑量 的異基因干細(xì)胞移植,,,,,Klepin HD. J Clin Oncol. 2014, 32:1,NCCN(2017)關(guān)于年齡?60歲AML患者的誘導(dǎo)治療建議,(一)適合接受蒽環(huán)類(lèi)+阿糖胞苷為基礎(chǔ)的強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療 (1)原發(fā)性AML，無(wú)預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志/無(wú)前驅(qū)血液病史/非治療相關(guān)性

6、 (A)臨床試驗(yàn)； (B)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (優(yōu)先)或DNR 60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案； (C)更低強(qiáng)度治療(小劑量AraC、5-azacytidine、decitabine，2017年去除),不適合化療的因素：(NCCN)年齡、體能狀態(tài)、臟器功能、并發(fā)癥等,低強(qiáng)度治療——

7、2010年 NCCN AML指南首次提出,(2)預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)/分子標(biāo)志/前驅(qū)血液病史/治療相關(guān)性AML (A)臨床試驗(yàn)； (B)更低強(qiáng)度治療(5-azacytidine，decitabine) (C)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (優(yōu)先)或DNR 60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；

8、 (D)氯法拉濱±標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC (III類(lèi)推薦，2017年),(二)不適合接受蒽環(huán)類(lèi)+阿糖胞苷為基礎(chǔ)的強(qiáng)化療誘導(dǎo) (A)臨床試驗(yàn) (B)更低強(qiáng)度治療(5-azacytidine，decitabine-優(yōu)先選擇)、 (小劑量AraC) (C)Clofarabine?AraC(III類(lèi)推薦,2017年刪除) (C)最好的支持治療(羥基脲，血制品支持),NCCN(2017)關(guān)于年齡?

9、60歲AML患者的緩解后治療建議,(一)前期強(qiáng)化療緩解者 (1)減低預(yù)處理劑量的HSCT； (2)臨床試驗(yàn)； (3)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2療程)+蒽環(huán)類(lèi)藥物(IDA或DNR)； (4)體能狀態(tài)較好，腎功能正常，染色體核型良好或正常伴良好分子標(biāo)志者可以予Ara-C 1-1.5g/m2/dx4-6劑量，1-2療程。 (5)誘導(dǎo)治療采用去甲化藥物治

10、療者，去甲基化藥物維持治療(5-azacytidine或decitabine) ，每4-6周重復(fù)，至疾病進(jìn)展。 (6)觀(guān)察。,(二)較低強(qiáng)度治療緩解者 (1)減低預(yù)處理劑量的HSCT； (2)臨床試驗(yàn)； (3)繼續(xù)去甲基化藥物維持治療(5-azacytidine或decitabine) ，每4-6周重復(fù)，至疾病進(jìn)展。,現(xiàn)實(shí)世界中老年AML的治療情況SEER, 2000.1—2009.12(65

11、歲以上AML),Medeiros BC. Ann Hematol (2015) 94:1127–1138,Chemotherapy in Older AML Patients,治療階段 Fit CCI 0 Fit CCI1-2誘導(dǎo)治療 DA3+7或 DA 2+5或 DA3+7+Cladribine

12、 AraC+TG+MTX(ATM) 鞏固化療 MTZ+AraC(2+5) 重復(fù)誘導(dǎo)方案維持化療 DA2+5和 (1)DA2+5和TG+AraC 6-TG+AraC交替 (2)LD-AraC+TG+MTX(維持治療：2年內(nèi)每6-8周重復(fù)),,,,老年 AML(非APL) CAMLG2010-2方案,誘導(dǎo)治療: 隨機(jī)分組

13、 HA： HHT 2mg/m2/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天 AA： Acla 20mg/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天,緩解后鞏固強(qiáng)化(6療程)： (1)AA：1療程 Acla 20mg/d, 第1-6天；

14、 Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (2)HA：1療程 HHT 2mg/m2/d, 第1-6天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (3)MA：2療程 MTZ 6mg/m2/d, 第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (4)DA：2療程 DNR 30mg/m2

15、/d，第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天,自2011年1月至2014年6月30日止共入組患者57例。中位年齡59歲(55－66歲)，男性32例，女性25例。依據(jù)NCCN指南危險(xiǎn)度分級(jí)，低危組15例(26.3%)，中危組27例(47.4%)，高危組14例(24.6%)，1例無(wú)法評(píng)價(jià)。,老年急性髓系白血病小劑量MA與CAG方案誘導(dǎo)治療療效比較及預(yù)后影響因素分析,MA方案(N=65)：

16、 MIT(2mg/支) 1.4 mg/m2/d， 第1~9 天(至少7 d) Ara-C 70 mg/m2/d(至少7 d)CAG方案(N=38)： Acla 14 mg/m2/d，第1~4 天； Ara-C 10 mg/m2，皮下，q12 h 第1~14 天 G-CSF 200 μg/m2/d，

17、皮下， 第1~14天,MA組鞏固化療： 交替予以MA、AA、EA 方案各2 個(gè)療 MA 方案：MIT 10 mg/d，第1~2 天 Ara-C 500mg/d，第1~4 天 AA方案： Acla 14 mg/m2/d，第1~8 天

18、Ara-C 100 mg/m2/d，第1~7 天。 EA方案： 依托泊苷80 mg/m/2/d，第1~3 天 Ara-C 100 mg/m2/d，第1~7 天。CAG 方案組鞏固治療： 交替予以AA、CAG、EA方案各2 個(gè)療程。,王婧，江浩。中華血液學(xué)雜志，2016，37(3):194,103 例患者中，男55例(53.4%)。中位年齡63（60～7

19、8）歲,MA組 CAG組 全組一療程CR率 46.8% 60%總CR率 67.7% 74.3% 70.1%早期死亡率 5.8%3年OS 34.5% 26%3年DFS 45.9%

20、 43.1%% CR患者的3年OS 51% 39.9%,老年AML的流行病學(xué)資料老年AML治療方案的選擇老年AML的表觀(guān)遺傳學(xué)治療,Epigenetic Therapy in the Clinic,AML的甲基化和去甲基化治療——低強(qiáng)度治療,Shih AH. NATURE REVIEWS CANCER, 2012,12:599,Leukaemia-associated mutations

21、in the DNA methylation and demethylation pathway,多種常見(jiàn)基因突變與DNA甲基化過(guò)程相關(guān)，HMAs對(duì)于這類(lèi)AML患者可能具有獨(dú)特療效。DNMT3A突變IDH1/2突變TET2突變,占AML常見(jiàn)突變的40%.,DNMT3A突變HMA治療有較高CR率,未經(jīng)治療的老年AML患者(n=46)使用地西他濱治療DNMT3A突變可預(yù)測(cè)更高的CR(如圖)DNMT3A突變+NPM1突變的患者全部實(shí)

22、現(xiàn)CR中位OS：突變組15.2個(gè)月 vs. 未突變組11.0個(gè)月,Metzeler KH, et al. Leukemia. 2012;26(5):1106-7.,去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治療老年AML地西它濱預(yù)激方案(和化療聯(lián)合),Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemot

23、herapy in older patients with newly diagnosed AML(MDACC),Quinta´s-Cardama A. Blood. 2012;120(24): 4840-4845,化療方案： IDA 12 mg/m2，3天 Ara-C 1.5g/m2/d，3天 (連續(xù)輸注)中位年齡 化療組 71 (65-89)歲 Aza組

24、 74 (65-84)歲 DAC組 73 (65-86)歲,,,,Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the T

25、reatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia,Kantarjian HM. J Clin Oncol 30:2670-2677. © 2012,DACO-016,地西他濱：20mg/m2/d×5d靜脈輸注，每4周為1療程（n=242）,阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周為1療程 （n=

26、215）支持治療（n=28）,AML(n=485)年齡≥65歲,R,納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲原發(fā)或繼發(fā)AML患者ECOG評(píng)分：0-2,地西他濱中位治療療程數(shù)：4個(gè)療程,主要研究終點(diǎn)：OS,歐洲委員會(huì)2012年底批準(zhǔn)地西他濱上市用于治療成人(65歲以上)首次診斷的原發(fā)或繼發(fā)性急性髓性白血病,,DACO-016臨床 研究的輸血依賴(lài)分析 ——地西他濱顯著降低患者輸血依賴(lài),,,去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治

27、療老年AML地西它濱預(yù)激方案,地西它濱治療老年AML部分臨床試驗(yàn)結(jié)果,作者 分期 方案 病例數(shù) 中位 CR(%) 中位 年齡 生存(月)Issa I 15mg/m2/d,10天 17 65% NRGarcia-Manero 15mg/

28、m2/d,10天 48 60 18.8 NR (每4周重復(fù))Blum I 20mg/m2/d,10天 25 70 32.0 NRCashen II 20mg/m2/d, 5天 55 74 25.4 7.7Blum II 20mg/m2/d,10天 53 7

29、4 64.2 12.7Lubbert II 15mg/m2/q8h,3天 227 72 13.2 5.5 (每6周重復(fù))Kantarjian III 20mg/m2/d, 5天 242 73 17.8 7.7,,,,Decitabine 10天方案治療AML(初診)-MDACC,具體用藥： Induction: 2

30、0 mg/m2 IV/1 hr daily x 10d (治療前高白細(xì)胞者可以用羥基脲控制 WBC count <40,000/μL) Maintenance: 20 mg/m2 IV/1 hr daily x 5d,William Blum. PNAS, 2010, 107: 7473–7478,方案調(diào)整： 第一療程后原始細(xì)胞≥5%者，重復(fù)10天方案。 第一療程后原始細(xì)胞<5%者，改為5天方案。 5

31、天方案中，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(<500/μL)超過(guò) 14天者可以減為4天。,共入組53例初診AML患者，CR率47%(總有效率64%)，達(dá)CR的中位療程數(shù)為3療程。治療30天內(nèi)死亡率2%，8周內(nèi)的死亡率15%。中位OS 55周，DFS46周。,Other ten-day decitabine (20 mg/m2/d, 4W repeat),Unfit for intensive chemotherapy (U

32、niversity of Maryland)共入組45例患者，初診AML；年齡74(52–87)歲CR 14例(31%)，CRi 5例(11%)；總有效率42%。中位有效療程數(shù)2(1-4)。中位總生存 9.0月，有效者為19.4月，無(wú)效者為2.3月。,Ohio State University16例患者，74(66-85)歲CR率9/16(56%),Yan P. Blood. 2012;120(12): 2466,Bhatn

33、agar B. Leuk & Lymphoma, 2014; 55(7): 1533–1537,地西他濱（十天方案）治療中國(guó)老年AML患者的療效和安全性臨床研究,,入排標(biāo)準(zhǔn)同前。自2012.10.30至2014.7.15共篩選22例，實(shí)際入組20例。中位年齡 64歲(60-74)，男：女=12：8。,治療流程,第一療程：地西他濱20mg/m2/d 輸注1小時(shí)以上，d1-10后繼治療:骨髓原始細(xì)胞≥5%,

34、 輸10天； 骨髓原始細(xì)胞<5%, 輸5天4級(jí)以上粒細(xì)胞減少14天及以上，輸4天；減量后仍出現(xiàn)4級(jí)以上粒細(xì)胞減少14天及以上，減至3天。,20例患者接受至少一療程地西他濱治療；其中完成4療程13例；2療程3例，1療程4例。1療程CR 5例（CRi 4例）CR率25%；PR 3例；總體有效率(CR+PR)為40%；NR 11例，1例未評(píng)價(jià)；2療程累積CR 10例（2療程后CRi 2例）CR率50%；PR

35、 2例；總體有效率60%；NR 4例。3療程累積CR 12例（CRi 2例，60%），NR 1例4療程累積CR 12例（CRi 2例，60%），NR1例。退組患者5名(撤回知情4例，1例研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)入組）。,第一療程治療過(guò)程的具體情況,中位粒細(xì)胞最低值為0.02(0-3.15)x109/L,粒細(xì)胞小于0.5x109/L的中位時(shí)間為13.5天（10- 天）。中位抗生素使用天數(shù)為6.5天（0-20天）中位紅細(xì)胞輸注為9.

36、5u（0-20u）中位血小板輸注量為4.5治療量（0-8治療量）。,截至2015.12.31止，20例入組地西他濱患者的中位OS為18月(1-33月)；中位DFS為13月(3.3-31月)。緩解組中位OS為27月(13-33月)，未緩解組中位OS為6月(1-19月)，P=0.001；,去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治療老年AML地西它濱預(yù)激方案(和化療聯(lián)合應(yīng)用),Phase 1 study of epige

37、netic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,Scandura JM. Blood. 2011;118(6): 1472-1480,DA3+7: Ara-C 100 mg/m2/dx7 DNR 60 mg/m2/dx3,用藥方法探討,第二療程方案： DA

38、5+2 (5例) MEC (2例) HD-AraC (1例),治療反應(yīng) CR PR NR CR%一療程 17 10 3 57%二療程 25 0 5 83%,,,,沒(méi)有確定最大耐受劑量，但Decitabine 7天用藥胃腸道毒性更多。所有劑量濃度的Decitabine均有誘導(dǎo)DNA去甲基化的作用，但

39、短時(shí)輸注在骨髓CD34陽(yáng)性細(xì)胞中去甲基化的作用更強(qiáng)。,Efficacy and safety of decitabine in combination with G-CSF, low-dose cytarabine and aclarubicin in newly diagnosed elderly patients with acute myeloid leukemia (D-CAG),Jianyong Li. Oncotarget.

40、 2015, 6(8): 6448,地西它濱15mg/m2/d，d1-5；AraC 10mg/m2/q12h, d3-9Acla 10mg/d, d3-6； G-CSF d0-991例患者，85例可評(píng)價(jià)療效，年齡68(60-87)歲,1療程后總有效率82.4%，CR率64.7%。,TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasti

41、c Syndromes,J.S. Welch. N Engl J Med 2016;375:2023-36.,Decitabine 20 mg/m2/dx10天，28天一療程主要研究終點(diǎn)：臨床反應(yīng)與基因突變狀態(tài)的關(guān)系。 第2療程后判斷原始細(xì)胞清除情況。次要終點(diǎn)：治療反應(yīng)和第一療程第10天的突變清除率、地西它濱血漿穩(wěn)態(tài)濃度和甲基化改變。,OR (CR+PR)=76% CR=70.7%5年 DFS E