西洛他唑片處方篩選及質(zhì)量研究.pdf

1、西洛他唑?yàn)榭寡“寰奂?，最早由日本大冢制藥有限公司研制合成，并?988年在日本上市，1999年5月在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)，1996年進(jìn)入我國(guó)。由于該藥療效顯著、毒副作用小以及一些新的臨床適應(yīng)癥的不斷被確證，使得其用藥需求也一直呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。盡管目前國(guó)內(nèi)有以浙江大冢制藥有限公司為主的20多家企業(yè)在生產(chǎn)西洛他唑片，但該藥的價(jià)格相對(duì)還是較為昂貴;此外，西洛他唑片使用的質(zhì)量控制技術(shù)和手段還相對(duì)落后，如含量測(cè)定還是用的紫外分光光度法。為此，本論文

2、擬對(duì)常用輔料進(jìn)行篩選以制備價(jià)廉的西洛他唑片，同時(shí)對(duì)HPLC法測(cè)定西洛他唑含量和溶出度進(jìn)行研究，提高該藥片劑質(zhì)量控制手段。
　　本文根據(jù)西洛他唑的理化性質(zhì)及國(guó)內(nèi)相關(guān)輔料的供應(yīng)狀況，并通過(guò)原輔料相容性試驗(yàn)確定了本品西洛他唑片的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑的種類及相應(yīng)用量。本品所用的填充劑為淀粉，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，粘合劑為5％PVP50％乙醇溶液。與現(xiàn)有片劑所用輔料相比，其處方組成更加簡(jiǎn)單，輔料成本更加低

3、廉，從而大大降低了本品生產(chǎn)成本，并且其質(zhì)量也達(dá)到了上市產(chǎn)品要求。在含量測(cè)定中，使用專屬性更強(qiáng)的HPLC法，對(duì)主藥定量更準(zhǔn)確，對(duì)雜質(zhì)的甄別能力更強(qiáng)。
　　處方工藝研究部分主要以顆粒干燥前后的性狀、流動(dòng)性以及片劑的外觀、硬度、脆碎度、崩解性、溶出度等為主要指標(biāo)進(jìn)行篩選，并確定出可行適合的西洛他唑片處方組成及制備工藝。其最優(yōu)處方為:每片含西洛他唑50mg，淀粉48mg，交聯(lián)聚維酮10mg，硬脂酸鎂3mg，微粉硅膠5mg，5％PVP50％

4、乙醇溶液適量。通過(guò)采用濕法制粒壓片法來(lái)制備西洛他唑片，其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，溶出度高于95％，其他指標(biāo)也均達(dá)到WS1-(X-001)-2001Z中西洛他唑片的質(zhì)量要求。并且對(duì)本品和參比產(chǎn)品（培達(dá)，浙江大冢制藥公司）進(jìn)行溶出曲線比較，結(jié)果表明本品和參比產(chǎn)品溶出特性具有相似性。
　　質(zhì)量研究部分主要通過(guò)高效液相色譜法對(duì)西洛他唑片進(jìn)行了含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定進(jìn)行了方法學(xué)研究，結(jié)果表明:①含量測(cè)定中，西洛他唑在60～140μg/m

5、L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量限為8ng/mL，檢測(cè)限為1.6ng/mL，加樣回收率達(dá)到98.84％，說(shuō)明該方法準(zhǔn)確、靈敏、專屬性強(qiáng)、精密度高;②溶出度測(cè)定中，分別對(duì)溶出介質(zhì)、溶出體積、溶出方法以及溶出轉(zhuǎn)速進(jìn)行考察，確定本品以500mL0.3％SDS溶液作為溶出介質(zhì)，依槳法操作，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/min，30min時(shí)，溶出度達(dá)到96.6％;③有關(guān)物質(zhì)測(cè)定中，西洛他唑在1.5～3.5μg/mL范圍內(nèi)，有良好的線性關(guān)系，檢測(cè)限為1.6ng/mL，定量

6、限為8ng/mL，說(shuō)明該方法靈敏好、準(zhǔn)確度高、專屬性強(qiáng)。以上結(jié)果均表明該方法適用于西洛他唑片質(zhì)量控制。
　　溶出曲線比較部分主要是為了確切考察本品和上市產(chǎn)品溶出特性的相似性。通過(guò)本品與上市產(chǎn)品（培達(dá)）在5種不同介質(zhì)（0.3％SDS溶液、水、pH1.0鹽酸溶液，pH4.0磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液）中進(jìn)行溶出曲線比較，并采用f2因子法判定兩者溶出特性的相似性。試驗(yàn)結(jié)果表明，兩者溶出曲線基本達(dá)到一致，說(shuō)明本品內(nèi)在質(zhì)量要求已達(dá)

7、到上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　穩(wěn)定性研究部分主要對(duì)西洛他唑片進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期試驗(yàn)考察。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，在強(qiáng)光、高溫(40℃、60℃)條件下，本品的外觀、性狀、重量差異、含量、溶出度以及有關(guān)物質(zhì)等均未出現(xiàn)明顯變化，說(shuō)明本品質(zhì)量穩(wěn)定。本品在高濕條件下，一些樣品出現(xiàn)了細(xì)微膨脹現(xiàn)象，說(shuō)明該片劑要防潮包裝或需干燥貯存。另外，本品采用模擬市售包裝后經(jīng)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察后，本品無(wú)裂片或破碎現(xiàn)象，質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定，其含量、