西多福韋凝膠劑的處方、制備工藝及質(zhì)量研究.pdf

1、皰疹廣義上是指皰疹病毒科病毒所致疾病。目前已知在這科中有8種病毒可造成人類疾病，這類病毒被統(tǒng)稱為人類皰疹病毒。其中常見(jiàn)的有單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等，可侵犯人體多個(gè)器官引起多種疾病，如唇皰疹、角膜炎、帶狀皰疹、生殖器皰疹、腦炎等。
　　無(wú)環(huán)核昔磷酯衍生物西多福韋(cidofovir)是一種廣譜抗DNA病毒藥物，對(duì)于皰疹病毒具有良好的抗病毒作用。西多福韋通過(guò)抑制病毒DNA聚合酶，從而抑制病毒的復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用。除巨細(xì)胞病

2、毒(CMV)外，西多福韋對(duì)于單純皰疹病毒(HSV)、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、人皰疹病毒8型(HHV-8)等各種皰疹病毒感染均有治療成功的報(bào)道。局部用藥對(duì)于皰疹的治療毒性小，且可直接作用于皮膚患處，療效更佳。
　　局部用藥中凝膠劑易于涂抹，不易沾污衣服，本文旨在研制一種安全有效、穩(wěn)定可控的西多福韋凝膠劑，與口服、靜脈注射藥物聯(lián)合應(yīng)用以實(shí)現(xiàn)皰疹病毒感染的多途徑治療。
　　本研究采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)西多福韋凝膠劑處方進(jìn)行了篩選，

3、并且對(duì)制劑工藝進(jìn)行了優(yōu)化并進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，同時(shí)對(duì)制得的西多福韋凝膠進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究。研究?jī)?nèi)容主要包括四部分:西多福韋凝膠的處方前研究、西多福韋凝膠的處方篩選及工藝優(yōu)化、西多福韋凝膠的質(zhì)量研究及西多福韋凝膠的穩(wěn)定性研究。
　　(1)西多福韋凝膠的處方前研究
　　西多福韋為無(wú)環(huán)核苷磷酯衍生物，白色或類白色結(jié)晶性粉末，在甲醇或乙腈中不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解;在水和0.1mol/L鹽酸中微溶，結(jié)合皮膚的p

4、H值，選擇pH5.8的磷酸鹽緩沖液作為釋放度介質(zhì)。
　　紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定西多福韋釋放度的方法進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)西多福韋進(jìn)行紫外掃描，確定274 nm作為西多福韋凝膠劑釋放度的檢測(cè)波長(zhǎng);線性關(guān)系的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在2.01μg/ml～40.10μg/ml范圍內(nèi)，樣品濃度和吸光度線性關(guān)系良好，線性回歸方程為:A=0.0291C-0.0028(r=0.9999);采用直接測(cè)定法和過(guò)濾法處理西多福韋樣品，考察濾膜吸附的結(jié)果表明，棄去

5、2 ml初濾液后取續(xù)濾液測(cè)定對(duì)西多福韋基本無(wú)吸附;方法精密度良好，RSD為0.89％;溶液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)樣品測(cè)試液在室溫下放置12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性良好。
　　(2)西多福韋凝膠劑處方篩選及工藝優(yōu)化
　　本章主要從以下四方面對(duì)凝膠劑處方及工藝進(jìn)行了研究:
　　1、選擇了常用的卡波姆、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚山梨酯80等凝膠劑輔料，于274nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度，考察其對(duì)紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定西多福韋有無(wú)干擾，經(jīng)試驗(yàn)，所

6、選輔料均無(wú)干擾。
　　2”采用外觀、粘度、延展性、高溫、低溫、離心及凍融穩(wěn)定性為考察指標(biāo)對(duì)凝膠基質(zhì)進(jìn)行篩選及綜合評(píng)價(jià)，最后選用羥乙基纖維素為凝膠基質(zhì)。
　　3、以外觀、粘度、pH值、穩(wěn)定性及釋放度為綜合指標(biāo)，對(duì)羥乙基纖維素、甘油、聚乙二醇400三個(gè)主要因素的用量進(jìn)行了三因素三水平的正交設(shè)計(jì)，優(yōu)化得到羥乙基纖維素、甘油、聚乙二醇400三者用量最佳配比為2％∶10％∶10％。
　　4、通過(guò)考察pH值對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響，確定

7、了西多福韋凝膠的pH值為7-8，明確了氫氧化鈉用量。
　　5、通過(guò)試驗(yàn)不同的輔料加入順序?qū)χ苽涔に囘M(jìn)行了篩選優(yōu)化，通過(guò)透明度和延展性考察確定了輔料的加入順序及制備工藝。并按照確定的處方及制備工藝制備了3批西多福韋凝膠。
　　(3)西多福韋凝膠劑的質(zhì)量研究
　　對(duì)3批西多福韋凝膠進(jìn)行了質(zhì)量研究，主要結(jié)果如下：
　　1、外觀:本品為半透明固體;
　　2、裝量差異:符合藥典規(guī)定;
　　3、鑒別:紫外光譜鑒別

8、和高效液相色譜法鑒別;
　　4、pH值:3批西多福韋凝膠的pH值均為7.0～8.0;
　　5、粘度:3批西多福韋凝膠黏度在25～35 Pa·s之間;
　　6、穩(wěn)定性（離心、高溫、低溫）:3批西多福韋凝膠經(jīng)高溫、低溫及離心試驗(yàn)均穩(wěn)定，無(wú)分層變質(zhì)現(xiàn)象;
　　7、釋放度:3批西多福韋凝膠在1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的溶出量應(yīng)分別約為40％、85％和100％。
　　8、有關(guān)物質(zhì):建立了HPLC法測(cè)定西多福韋凝膠有關(guān)物質(zhì)

9、的方法，按照該方法測(cè)得3批西多福韋凝膠的有關(guān)物質(zhì)分別為0.35％、0.36％和0.35％;
　　9、含量:通過(guò)對(duì)線性關(guān)系、方法精密度、儀器精密度、測(cè)試液穩(wěn)定性及回收率的考察建立了HPLC法測(cè)定西多福韋凝膠含量的方法，按照該方法測(cè)得3批西多福韋凝膠的含量分別為102.84％、102.32％和101.60％。
　　(4)西多福韋凝膠劑的穩(wěn)定性研究
　　包括高溫、光照、低溫及凍融四種條件的影響因素實(shí)驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。<

10、br>　　影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，西多福韋凝膠對(duì)光照不敏感，光照條件下放置10天，外觀性狀、粘度及pH無(wú)明顯變化，有關(guān)物質(zhì)、含量及釋放度與0天比較均無(wú)明顯的變化，溫度對(duì)西多福韋凝膠影響較大，高溫條件下放置10天，外觀性狀、粘度及pH無(wú)明顯變化，含量及釋放度與0天比較也無(wú)明顯的變化，但是有關(guān)物質(zhì)較0天明顯增加。
　　西多福韋凝膠經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)后，外觀性狀、粘度及pH無(wú)明顯變化，含量及釋放度與0天比較也無(wú)明顯的變化，有關(guān)物質(zhì)略有增加。