HBV-DNA波動(dòng)對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)預(yù)后的影響.pdf

1、研究背景:
　　 肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是原發(fā)性肝癌中最常見(jiàn)的類型，約占其75％以上，是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新增發(fā)病人數(shù)超過(guò)749000例，居全世界腫瘤發(fā)病率的第六位，致死率的第三位。約90％的肝癌都與已知的重要風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。其中，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。HBV相關(guān)肝癌約占到了所有肝癌病例的54％，而在慢性HBV感染盛行的亞洲和非洲，其肝癌的發(fā)生率是全世界最高的。70％-90％

2、的HBV相關(guān)肝癌都存在于已發(fā)生肝硬化的肝臟中，而且它們大多數(shù)都經(jīng)歷了肝炎、肝纖維化、肝硬化以及最后發(fā)生肝癌的這樣一個(gè)慢性肝病的進(jìn)展過(guò)程。作為衡量病毒活動(dòng)的主要指標(biāo)，血清HBV-DNA的水平可反映肝內(nèi)HBV復(fù)制情況，同時(shí)被認(rèn)為是引起肝臟損害及病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性HBV感染患者中，血清中HBV-DNA的水平與肝臟損害、肝纖維化的進(jìn)展及肝衰竭的發(fā)生有著重要的相關(guān)性，而較高的HBV-DNA的水平患者中肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也較高。

3、而在抗病毒治療的過(guò)程中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)降低HBV-DNA水平能夠使患者的病情在臨床和肝臟組織學(xué)上出現(xiàn)改善。此外，一項(xiàng)meta分析表明，抗病毒治療甚至可降低慢性HBV感染患者中肝癌的發(fā)生率。
　　 值得注意的是，在肝癌根治性切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中，血液中的HBV-DNA載量與癌旁組織的炎癥和纖維化程度均被發(fā)現(xiàn)是能預(yù)測(cè)肝切除術(shù)預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，目前尚缺乏HBV-DNA載量與肝切除術(shù)后癌旁組織學(xué)的關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道。另一方面，雖

4、然研究已證實(shí)較高的HBV-DNA載量能引起肝癌發(fā)生率的升高，甚至與肝癌術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)，但是大多數(shù)研究中的HBV-DNA載量都僅僅是在研究中某一時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的，因此無(wú)法得知其術(shù)后HBV-DNA水平是否發(fā)生變化。即使是在慢性HBV感染的自然史中，HBV-DNA水平的波動(dòng)變化也是相當(dāng)常見(jiàn)的。在一項(xiàng)以人群調(diào)查為基礎(chǔ)的大型前瞻性研究中，在以兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的HBV-DNA載量而提示的持續(xù)較高的HBV-DNA水平的患者中肝癌的發(fā)生率是最高的。而且

5、目前抗病毒治療，尤其是核（苷）酸類似物，已經(jīng)在慢性HBV感染的患者中得到了廣泛應(yīng)用。因此，研究HBV-DNA載量的波動(dòng)對(duì)HBV相關(guān)肝癌患者預(yù)后的影響將對(duì)臨床工作具有更現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。
　　 研究目的:
　　 本研究旨在探討HBV相關(guān)肝癌患者中，HBV-DNA水平的波動(dòng)情況引起的癌旁組織炎癥和纖維化程度的變化，及其對(duì)再切除術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存的影響。
　　 研究方法:
　　 收集自2002年1月至2009年1

6、2月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院行初次及再次根治性肝切除術(shù)共385例HBV相關(guān)肝癌患者的臨床病理及隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)患者初次及再次肝切除術(shù)前的HBV-DNA水平是否超過(guò)2000 IU/mL分為四組。A組:包含血清HBV-DNA水平持續(xù)較低的患者122名。本組患者初次及再次肝切除術(shù)前的血清HBV-DNA均＜2000 IU/mL。其中有106名患者在初次肝切除術(shù)前接受了口服核（苷）酸類似物的抗病毒治療，16名患者直到再切除術(shù)

7、前仍未接受抗病毒治療。B組:包含血清HBV-DNA水平升高的患者62名。本組患者初次肝切除術(shù)前的血清HBV-DNA＜2000 IU/mL，但再切除術(shù)前的HBV-DNA≥2000 IU/mL。所有患者再切除術(shù)前均未接受抗病毒治療。C組:包含血清HBV-DNA水平降低的患者130名。本組患者初次肝切除術(shù)前的血清HBV-DNA≥2000 IU/mL，但再切除術(shù)前的HBV-DNA＜2000 IU/mL。所有患者在初次肝切除術(shù)前均未接受抗病毒治療

8、，但在再切除術(shù)前都接受了口服核（苷）酸類似物的抗病毒治療。D組:包含血清HBV-DNA水平持續(xù)較高的患者71名。本組患者初次及再次肝切除術(shù)前的血清HBV-DNA均≥2000 IU/mL。對(duì)各組患者臨床病理資料的基線情況進(jìn)行比較，觀察其肝臟炎癥及纖維化程度的進(jìn)展情況。用Kaplan-Meier法對(duì)各組進(jìn)行生存分析，并通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型對(duì)影響患者預(yù)后的臨床病理資料進(jìn)行單因素、多因素分析。
　　 結(jié)果:
　　 1.同初次切

9、除術(shù)相關(guān)的臨床病理資料相比，再切除術(shù)時(shí)患者的HBeAg陰性患者增多(P=0.002)，手術(shù)類型減小(P＜0.001)，手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P＜0.001)，術(shù)中出血增多(P＜0.001)，腫瘤直徑明顯減小(P＜0.001)，而其他方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 2.初次切除術(shù)時(shí)，A組與B組癌旁組織間的Knodell炎癥評(píng)分與Ishak纖維化評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組與D組癌旁組織的Knodell炎癥評(píng)分與Isha

10、k纖維化評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但再次手術(shù)時(shí)，A組癌旁組織的炎癥與纖維化評(píng)分明顯低于B組(P＜0.001)，C組癌旁組織的炎癥與纖維化評(píng)分明顯低于D組(P＜0.001)。
　　 3.通過(guò)Kaplan-Meier法對(duì)A、B、C、D四組患者的無(wú)瘤生存率及總體生存率分別進(jìn)行生存分析，并用Log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)四組間的無(wú)瘤生存率(P=0.001)及總體生存率(P=0.002)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者間無(wú)瘤生存率和總體生存

11、率的生存曲線進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，A組患者的無(wú)瘤生存率及總體生存率均高于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003、P=0.007);C組患者的無(wú)瘤生存率及總體生存率均高于D組，其無(wú)瘤生存率之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P=0.006)，而兩組之間總體生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。
　　 4.對(duì)影響復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)后無(wú)瘤生存率的多因素分析顯示，與初次切除術(shù)相關(guān)的因素中，僅有初次切除術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間≥24月(P=0.009

12、)是影響再切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素;而與再切除術(shù)相關(guān)的因素中，術(shù)前HBV-DNA≥2000IU/mL(P=0.002)、腫瘤個(gè)數(shù)(P=0.011)、微血管侵犯(P＜0.001)、Ishak肝纖維化評(píng)分＞3(P=0.042)是影響再切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　 5.對(duì)影響復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)后總體生存率的多因素分析顯示，與初次切除術(shù)相關(guān)的因素中，初次切除術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間≥24月(P=0.025)是影響再切除術(shù)后總體生存的獨(dú)立

13、風(fēng)險(xiǎn)因素;與再切除術(shù)相關(guān)的因素中，HBeAg陽(yáng)性(P=0.035)、術(shù)前HBV-DNA≥2000 IU/mL(P=0.021)、腫瘤個(gè)數(shù)(P=0.035)、微血管侵犯(P＜0201)、Ishak肝纖維化評(píng)分＞3(P=0.022)是影響再切除術(shù)后總體生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論:
　　 1.HBV-DNA的波動(dòng)可影響肝癌患者的肝臟炎癥和纖維化的病情進(jìn)展及預(yù)后，病程中多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的HBV-DNA比單個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的HBV