轉化生長因子-β-Smad信號在腎間質纖維化中的作用及辛伐他汀和纈沙坦的影響.pdf

1、目的1.腎間質纖維化是多種腎臟疾病走向腎功能衰竭的共同病理過程。其發(fā)病機制迄今為止仍未得到確切的闡明。通常認為是多因素綜合作用的結果。其中轉化生長因子(Transforminggrowthfactor-β，TGF-β)作為一種強效的致纖維化因子，在腎間質纖維化發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)起作用，被認為是腎纖維化最重要的作用因子之一。Smads家族蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的參與TGF-β超家族在細胞內信號傳導的一族蛋白質，是TGF-β超家族成員參與生命活動

2、的重要介質。本研究應用單側輸尿管結扎術(unilateralureteralobstruction，UUO)制作腎間質纖維化模型，并用體外人重組TGF-βl刺激人腎近端小管上皮細胞(humankidneyproximaltubularepithelialcell，HKC)，從整體、細胞和分子等不同水平，系統(tǒng)觀察TGF-β/Smads信號傳導途徑在腎間質纖維化時細胞外基質的形成、細胞凋亡和增殖中的作用。 2.他汀類藥物在高脂血癥治

3、療中的作用已被得到普遍的認可。大量實驗和臨床研究提示，他汀類藥物對腎臟具有直接保護作用，能延緩腎臟病變的進展，且與其降脂作用無關。其可能機制包括調節(jié)增殖/凋亡平衡、炎性細胞因子的產生及細胞內信號傳導通路。另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renninangiotensinsystem，RAS)尤其是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，在血流動力學調節(jié)和在腎硬化以及纖維化中起重要作用。AngⅡ是通過與其受體結合而進一步發(fā)揮作用的。纈沙坦(Vals

4、artan)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(angⅡtype1receptorantagonism，AT1RA)，從受體水平上阻斷AngⅡ的生物學作用。它不但具有肯定且穩(wěn)定的降壓作用，而且對靶器官的保護作用也是獨一無二的。在本實驗中，我們分別選用辛伐他汀和纈沙坦進行干預研究，觀察這些藥物對TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3和Smad7以及Ⅰ型膠原蛋白和/或mRNA表達的影響，以探討辛伐他汀和纈沙坦的腎臟保護作