重癥膿毒癥流行病學(xué)調(diào)查與防御素家族基因簇拷貝數(shù)多態(tài)性的研究.pdf

1、本研究分為二部分： 第一部、分重癥膿毒癥流行病學(xué)特點(diǎn)調(diào)查研究 目的： 調(diào)查我國(guó)重癥膿毒癥的發(fā)生率、人口學(xué)特點(diǎn)、感染類型、疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，分析我國(guó)重癥膿毒癥的流行病學(xué)特征，有助于臨床醫(yī)生和科研工作者提高對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)、早期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用、進(jìn)一步理解其流行病學(xué)特征、正確評(píng)估相關(guān)臨床試驗(yàn)的有效性，同時(shí)還將為公共衛(wèi)生政策的制定、醫(yī)療資源的配置、重大研究方向的制定、研究資金的投入提供重要的信息。

2、 研究方法： 本研究為前瞻性、觀察性的研究。依據(jù)1992年和2002年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)危重病學(xué)會(huì)(ACCMISCCM)聯(lián)合會(huì)議通過的膿毒癥及其后續(xù)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將10家大學(xué)附屬醫(yī)院于2004年12月1日至2005年11月30日期間入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者中符合重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究中。采集研究對(duì)象的基本人口學(xué)資料、主要診斷、感染特點(diǎn)、預(yù)后、醫(yī)療負(fù)擔(dān)等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)匯總后，統(tǒng)一登記入電腦Access系統(tǒng)，

3、采用SPSS16.0軟件分析重癥膿毒癥的發(fā)病率、死亡率、感染特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因子等。 研究結(jié)果： 在2004年12月1日至2005年11月30日，共有6653人次入住10家ICU，排除年齡小于18歲的患者105例，排除因外科術(shù)后機(jī)體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定或全麻后延遲拔管等轉(zhuǎn)入ICU、停留時(shí)間小于24hr的患者2867例，余3665例患者進(jìn)入本研究。依據(jù)1992年ACCM/SCCM的膿毒癥及其后續(xù)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共318人診斷為重癥膿毒

4、癥，發(fā)病率為8.68％，其中男性患者占64.8％(206/318例)，患者年齡中位數(shù)為64(47～74)歲。318例重癥膿毒癥患者中有228例有明確培養(yǎng)結(jié)果，其中171例(53.8％)患者為革蘭氏陰性菌感染、146例(45.9％)患者為革蘭氏陽(yáng)性菌感染、90例(22.0％)患者證實(shí)存在侵襲性真菌感染。腹腔(230/318例，72.3％)和肺部(168/318例，52.8％)為最常見的感染部位，59.1％(188/318例)的患者出現(xiàn)多部

5、位感染。血行感染患者的死亡率最高。APACHEII評(píng)分的中位數(shù)為19(14-25)，入監(jiān)護(hù)室SOFA評(píng)分中位數(shù)為8(6-12)，最高SOFA評(píng)分中位數(shù)為9(6-13)。重癥膿毒癥患者的醫(yī)院死亡率為48.7％，經(jīng)多因素雙向Logistic(Binary-Logistic)回歸分析發(fā)現(xiàn)，重癥膿毒癥不良預(yù)后(死亡)的危險(xiǎn)因素包括：年齡、惡性腫瘤病史、革蘭氏陽(yáng)性菌感染、侵襲性真菌感染、急性生理功能評(píng)分(APS評(píng)分)及入院時(shí)呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的序貫性

6、臟器衰竭評(píng)分(SOFA評(píng)分)。簡(jiǎn)化的治療干預(yù)評(píng)分-28(TISS-28評(píng)分)顯示每一崗護(hù)士監(jiān)測(cè)、護(hù)理一例重癥膿毒血癥患者投入7.58(6.71～8.48)hr的時(shí)間。重癥膿毒癥患者人均住院費(fèi)用為￥92259±192786元，人均每天花費(fèi)￥4066±3248元。死亡的重癥膿毒癥患者日平均費(fèi)用明顯要高于存活的患者(￥6577±3491元vs.￥2438±1256元，p<0.001)。 研究結(jié)論： 本研究表明，重癥膿毒血癥是我

7、國(guó)危重癥病房中一種常見的、死亡率幾近50％的高危綜合征，同時(shí)，它給醫(yī)務(wù)工作者帶來沉重的工作負(fù)擔(dān)。不同于歐美國(guó)家研究報(bào)道結(jié)果，我國(guó)重癥膿毒癥的感染特點(diǎn)以革蘭氏陰性菌感染為主、且侵襲性真菌感染發(fā)生率明顯增高。進(jìn)一步大規(guī)模、深入的流行病學(xué)調(diào)查研究將有助于明確我國(guó)重癥膿毒癥的病原微生物特征、發(fā)病特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床診治規(guī)范和新的診治靶向分子研發(fā)。 第二部分、防御素家族基因簇拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥易感和預(yù)后的相關(guān)性研究研究 目的:

8、 通過病例一對(duì)照關(guān)聯(lián)研究，探討8p22-23區(qū)域防御素基因簇拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥的易感和預(yù)后的相關(guān)性，闡述機(jī)體重要的免疫防御分子——防御素在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用，為膿毒癥的個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療探尋新靶標(biāo)。 研究方法： 依據(jù)1992年和2002年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)危重病學(xué)會(huì)(ACCM/SCCM)聯(lián)席會(huì)議制訂的重癥膿毒癥定義，將重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中符合重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的179例患者納入本研究中，同時(shí)，采集2

9、33例健康獻(xiàn)血員的血樣作為對(duì)照。通過實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)重癥膿毒癥患者和健康獻(xiàn)血員(均為漢族人群)α-防御素DEFA1/DEFA3基因和β-防御素DEFB4基因的拷貝數(shù)變異，采用病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)方法分析防御素基因拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥易感和預(yù)后的相關(guān)性?？截悢?shù)分布差異用χ2檢驗(yàn)或Fisher'sexact檢驗(yàn)；將年齡和性別作為共變量，應(yīng)用多因素雙向Logistic(Binary-Logistic)回歸模型分析防御素拷貝數(shù)與重癥膿毒癥發(fā)

10、生的相關(guān)性，以受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評(píng)價(jià)該回歸模型的預(yù)警價(jià)值。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0和GraphPad3.0軟件進(jìn)行分析，p<0.05為有顯著性差異。 研究結(jié)果： 重癥膿毒癥組中男性106例(59.2％)，平均年齡(±SD)為59.9±17.5歲，死亡91例(50.8％)；對(duì)照組包括男性103例(44.2％)，平均年齡(±SD)為48.2±13.0歲。在對(duì)照組，DEFA1/DEFA3的單

11、基因拷貝數(shù)在2～15之間，拷貝數(shù)中位數(shù)為7；重癥膿毒癥組DEFA1/DEFA3的拷貝數(shù)分布在4～16之間，中位數(shù)為9，顯著高于對(duì)照組(p<0.001)。在對(duì)照組，DEFB4基因的拷貝數(shù)分布在2-13之間，拷貝數(shù)中位數(shù)為5；重癥膿毒癥組DEFB4基因的拷貝數(shù)分布均在2-12之間，拷貝數(shù)中位數(shù)為5，二者無顯著性差異(p=0.20)；DEFA1/DEFA3和DEFB4基因拷貝數(shù)在重癥膿毒癥患者死亡組和存活組間分布，均無顯著性差異(p>0.05

12、)。經(jīng)多因素Binary-Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)通過對(duì)年齡和性別的矯正，DEFA1/DEFA3的拷貝數(shù)為重癥膿毒癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(p<0.05)，DEFA1/DEFA3基因拷貝數(shù)多態(tài)性聯(lián)合年齡和性別變量的重癥膿毒癥易感預(yù)警模型ROC曲線下面積為0.77(0.72-0.82)。 研究結(jié)論： 本研究首次報(bào)道了漢族人群防御素家族基因簇拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)α-防御素基因DEFA1/DEFA3拷貝

13、數(shù)的遺傳變異與重癥膿毒癥的易感性密切相關(guān)，且該基因拷貝數(shù)多態(tài)性聯(lián)合年齡和性別變量的重癥膿毒癥易感預(yù)警模型能夠良好的預(yù)測(cè)重癥膿毒癥的發(fā)生(ROC曲線下面積>0.75)，提示α-防御素DEFA1/DEFA3基因拷貝數(shù)遺傳變異是重癥膿毒癥發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，α-防御素DEFA1/DEFA3基因拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥的預(yù)后無相關(guān)性，β-防御素DEFB4基因拷貝數(shù)多態(tài)性與重癥膿毒癥的發(fā)生和預(yù)后均無關(guān)聯(lián)。防御素家族在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中可能具有