“Cocktail”法評價急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝細(xì)胞色素P450酶亞型活性的影響.pdf

1、目的:
　　 本研究是為了觀察急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝細(xì)胞色素氧化酶(CYP450)亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2B6和CYP2D6的作用，為硫化氫肝臟毒性機(jī)制研究及硫化氫中毒后的臨床合理用藥提供參考。
　　 方法:
　　 選采用“cocktail”探針?biāo)幬锓?，使?種特異性探針?biāo)幬?非那西丁、甲苯磺丁脈、安非他酮和美托洛爾，通過其藥代動力學(xué)參數(shù)的變化來評價急、慢性硫化氫中毒對大鼠肝臟P450酶亞型C

2、YP1A2、CYP2C9、CYP2B6和CYP2D6的誘導(dǎo)或抑制作用。實驗大鼠分急性硫化氫中毒和慢性硫化氫中毒兩種模型，每批實驗大鼠分設(shè)對照組和模型組。急性中毒實驗大鼠給予一定高濃度的硫化氫氣體(0ppm或300ppm)，一次染毒，用時30min。慢性中毒實驗大鼠給予一定低濃度的硫化氫氣體（0ppm或20ppm），每日早、晚染毒，每次用時30min，為期40天。各組大鼠于舍下靜脈同時注射4種探針?biāo)幬锏幕旌衔?，再于一系列時間點尾靜脈取血，

3、采用梯度洗脫液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(即LC-MS)法對血漿探針?biāo)幬餄舛冗M(jìn)行測定，通過對實驗組和對照組探針?biāo)幬锼幋鷦恿W(xué)參數(shù)的比較，間接反映急、慢性硫化氫中毒對上述CYP450酶亞型的影響。
　　 結(jié)果:
　　 1.在急性硫化氫染毒實驗中，對照組和模型組的非那西丁t1/2分別為0.44±0.10和048±0.12h，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2279.65±367.97和2531.39±502.66;甲苯磺

4、丁脲t1/2分別為12.33±0.42和13.59±1.56，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為15321.04±2498.08和18191.84±3705.54;安非他酮t1/2分別為1.27±0.21和1.14±0.31， AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為4827.94±853.98和4827.14±1009.78;美托洛爾t1/2分別為1.35±0.24和1.51±0.32，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為3

5、309.77±508.43和3700.60±635.64。經(jīng)t-test檢驗，兩組中甲苯磺丁脲和美托洛爾t1/2p＜0.05，其余2種藥物的t1/2無顯著性差異。
　　 2.在慢性硫化氫染毒實驗中，對照組和模型組的非那西丁t1/2分別為1.02±0.12和0.63±0.16h，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2867.64±526.28和1845.86±435.09;甲苯磺丁脲t1/2分別為11.13±0.96和18.1

6、3±3.10，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為18235.70±3407.32和29069.42±3711.31;安非他酮t1/2分別為1.419±0.45和0.943±0.39，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別6390.53±1598.00和5165.45±1509.34;美托洛爾t1/2分別為1.70±0.35和4.89±1.78，AUC(0-∞)(h.ng/mL)分別為2322.88±374.46和4752.21±1