胰島素樣生長因子、胰島素及糖化血紅蛋白與巨大兒發(fā)病風險的關(guān)系.pdf

1、背景和目的:
　　 近年來隨著人們物質(zhì)生活水平日益提高，巨大兒的發(fā)生率呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，這不僅增加了孕婦在分娩時發(fā)生難產(chǎn)、產(chǎn)后出血及感染的幾率，而且手術(shù)助產(chǎn)又增加胎兒顱內(nèi)出血、鎖骨骨折、臂叢神經(jīng)損傷的風險;同時巨大兒發(fā)育過程中患肥胖癥和成年后患糖尿病的危險性較高。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子與胎兒生長發(fā)育密切聯(lián)系，在胎兒血糖的攝取和利用中起到重要的作用;糖化血紅蛋白是監(jiān)測長期血糖水平的重要指標，而胰島素在血糖調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)合成中均

2、起到重要作用。從巨大兒發(fā)生的病因?qū)W角度，探討三者在巨大兒發(fā)生中的聯(lián)合作用，對于降低和控制巨大兒的發(fā)生率具有重要意義。
　　 研究方法:
　　 1.研究現(xiàn)場與研究對象:選取某市某綜合性醫(yī)院為研究現(xiàn)場，在研究期間建立孕產(chǎn)婦分娩隊列。研究對象:在2012年4-11月期間在該研究現(xiàn)場婦產(chǎn)科分娩的新生兒中被確診為巨大兒的新生兒為病例組及其匹配的對照為研究對象。病例組入選標準為出生體重≥4000g并單胎活產(chǎn)新生兒;對照組選取新生兒出

3、生體重＜4000g單胎活產(chǎn)新生兒。研究對象按照同現(xiàn)場、同期分娩、先病例后對照的順序選取。排除標準:母親患有妊娠期糖尿病(GDM)的研究對象。采用1∶2匹配的病例對照研究方法。
　　 2.資料收集:在廣泛查閱文獻基礎(chǔ)上，分別建立《孕婦分娩前情況調(diào)查表》和《孕婦分娩情況登記表》，收集研究期間在該現(xiàn)場孕產(chǎn)婦分娩隊列中所有孕婦的相關(guān)信息以及孕婦分娩情況和新生兒相關(guān)信息。同時，在知情同意的基礎(chǔ)上，收集研究期間孕婦靜脈血標本、胎盤組織標本和

4、新生兒臍帶血標本。按照研究對象選取標準，選取符合本次研究要求的病例組和對照組樣本進行實驗室指標檢測。其中，使用含有EDTA-K2和無添加劑的采血管采集研究對象母親分娩前的空腹靜脈血2～3ml，使用無添加劑采血管采集分娩時研究對象臍帶血2～3ml。分離血清標本并置于-80℃冰箱保存。取胎盤母體面中央無鈣化區(qū)50g組織標本2塊，一塊置于10％甲醛液中固定制作石蠟切片，一塊清洗后置于-80℃冰箱保存。
　　 3.樣品檢測方法:使用酶聯(lián)

5、免疫吸附法測定研究對象臍帶血及其母親靜脈血標本中胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）水平;電化學發(fā)光法測定研究對象臍帶血及其母親靜脈血標本中胰島素(insulin，INS)水平;高壓液相色譜法測定研究對象母親靜脈血糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，GHb)水平;

6、酶法檢測研究對象臍帶血及其母親靜脈血標本中甘油三酯(triglyceride，TG)和總膽固醇(total cholesterol，TCH)水平;Western-blot法檢測胎盤組織IGF-1及IGF-2水平;免疫組化染色法檢測胎盤組織血小板-內(nèi)皮細胞粘附分子CD31的表達水平。
　　 4.統(tǒng)計學方法:調(diào)查資料根據(jù)病歷進行核實，數(shù)據(jù)資料根據(jù)檢測原始數(shù)據(jù)記錄進行核實，所有資料均使用Excel2003記錄保存。使用SPSS17.0

7、統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用(x)±s表示平均水平和離散趨勢;病例組與對照組間均數(shù)數(shù)據(jù)資料進行分析和比較時，首先進行方差齊性檢驗。若兩總體方差相等，采用獨立樣本t檢驗，反之采用近似t檢驗。計數(shù)資料采用x2檢驗進行組間差異比較。等級資料采用非參數(shù)檢驗。資料的多因素分析采用條件Logistic回歸分析方法篩選巨大兒影響因素及其發(fā)病風險，用比值比（odd ratio，OR）及其95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

8、交互作用分析方法采用相乘交互作用模型并矯正協(xié)變量影響。設(shè)α為0.05，雙側(cè)檢驗。
　　 研究結(jié)果:
　　 1.在研究期間內(nèi)共收集到33名病例和66名對照。病例組男性新生兒的比例高于對照組（P＜0.05）。另外，研究對象母親的民族、家庭收入、文化程度、孕前及孕期使用增補劑、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、吸煙及被動吸煙史、飲酒史、孕期合并高血壓、孕期合并感染和糖尿病家族史11個因素，組間比較沒有統(tǒng)計學差異（P值均＞0.05）;病例組母親與對

9、照組母親的初孕年齡、本次妊娠年齡、身高、孕前體重、孕前BMI、孕周、孕期增重和孕期羊水量8個因素之間差異有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。條件Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示，研究對象母親的孕前BMI（OR=2.819，95％CI=1.527-5.205）、孕期增重(OR=1.846，95％CI=1.217-2.799)、孕周(OR=9.826，95％CI=1.125-85.790)以及新生兒性別（OR=0.013，95％CI=0

10、.001-0.300）4個因素與巨大兒發(fā)病風險相關(guān)聯(lián)。
　　 2.研究對象母親分娩前靜脈血各項指標檢測結(jié)果病例組母親分娩前靜脈血IGF-1和IGF-2分別為(242.14±28.77)ng/L和(5.19±0.64)ng/L，INS為(13.46±5.76)μU/ml， TG和 TCH分別為(3.76±1.63)mmol/L和(5.87±1.24)mmol/L，與對照組比較均無統(tǒng)計學差異[對照組IGF-1:(245.97±34.

11、71)ng/L; IGF-2:(5.12±0.53)ng/L; INS:(12.59±9.09)μU/ml; TG:(3.38±0.92)mmol/L; TCH:(6.23±1.20)mmol/L)，P值均＞0.05];但病例組母親GHb水平為（5.6±0.43）％，與對照組[（4.9±0.35）％]比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。
　　 3.研究對象臍帶血各項指標檢測結(jié)果病例組臍帶血IGF-1和IGF-2分別為(71.2

12、1±6.27)ng/L和(8.44±1.16)ng/L，INS為(7.61±1.53)μU/ml，三項指標均高于對照組（P值均＜0.05）[對照組IGF-1:(50.07±10.34)ng/L; IGF-2:(6.51±0.80)ng/L; INS:(4.69±2.58)μU/ml];病例組臍帶血TG和TCH分別為(0.199±0.09)mmol/L和(1.78±0.50)mmol/L，與對照組[TG:(0.197±0.08) mmol

13、/L;TCH:(1.69±0.32)mmol/L]比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。
　　 4.胎盤組織各項指標檢測結(jié)果Western-blot方法測定胎盤組織的IGF-1和IGF-2水平，病例組胎盤組織IGF-1和IGF-2的IOD值分別為(1434.67±171.13)和(626.07±130.66)，對照組為(672.88±236.93)和(307.69±81.46)，病例組胎盤組織中IGF-1和IGF-2的水

14、平明顯高于對照組（P值均＜0.05）;病例組中胎盤平均重量為(768.00±92.47)g明顯高于對照組[(578.50±89.05)g，P＜0.05];病例組胎盤成熟度（均為Ⅲ級）明顯高于對照組（P＜0.05）。胎盤組織中CD31表達水平檢測結(jié)果顯示，病例組胎盤組織中血管密度明顯高于對照組（P＜0.05）。
　　 5.IGF、INS和GHb與巨大兒發(fā)病風險關(guān)系多因素分析結(jié)果分別對研究對象母親靜脈血IGF、INS和GHb3個指標

15、以及研究對象臍帶血IGF和INS2個指標進行共線性檢查，容忍度和方差膨脹因子分析均未發(fā)現(xiàn)存在共線性。將研究對象母親靜脈血IGF、INS、GHb3個指標與研究中發(fā)現(xiàn)的研究對象母親孕前BMI、孕期增重、孕周及研究對象性別4個巨大兒發(fā)病風險因素引入條件logistic多因素模型進行綜合分析。結(jié)果顯示研究對象母親GHb(OR=5.775，95％CI=1.199～27.807)、孕前BMI（OR=2.690，95％CI=1.539～4.702）、

16、孕期增重（OR=1.777,95％CI=1.248～2.532）、孕周（OR=13.573,95％CI=2.064～89.268)為巨大兒發(fā)病的危險性因素，研究對象新生兒女性性別（OR=0.035，95％CI=0.003～0.413）為巨大兒發(fā)病的保護性因素;而研究對象母親靜脈血IGF-1、IGF-2、INS與巨大兒發(fā)病風險關(guān)聯(lián)性沒有統(tǒng)計學意義。另外，將研究對象臍帶血IGF和INS2個指標與研究中發(fā)現(xiàn)的研究對象母親孕前BMI、孕期增重、

17、孕周及研究對象性別4個巨大兒發(fā)病風險因素共同引入條件logistic多因素模型進行綜合分析。結(jié)果顯示研究對象臍帶血IGF-1（OR=1.103,95％CI=1.012～1.203）及研究對象母親孕前 BMI（OR=1.814,95％CI=1.183～2.783）、孕期增重（OR=1.509，95％CI=1.158～1.966）為巨大兒發(fā)病的風險因素，研究對象性別為女性是巨大兒發(fā)病的保護性因素（OR=0.111,95％CI=0.015～0

18、.814）;而研究對象臍帶血IGF-2、INS及研究對象母親孕周3個指標與巨大兒發(fā)病風險之間關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計學意義。
　　 6.各指標間交互作用分析將研究對象母親的靜脈血GHb分別與孕前BMI、孕期增重、孕周及研究對象性別進行相乘交互作用分析。其中研究對象母親靜脈血GHb與孕前BMI、孕期增重、孕周存在正相乘交互作用，與研究對象性別存在負相乘交互作用。另外，研究對象臍帶血IGF-1與研究對象母親孕前BMI、孕期增重存在正相乘交互作用

19、，與研究對象性別存在負相乘交互作用，與研究對象母親孕周之間相乘交互作用沒有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)論:
　　 1.研究對象母親靜脈血中GHb和研究對象臍帶血中IGF-1水平的升高增加巨大兒發(fā)病風險，而研究對象臍帶血和其母親靜脈血中INS和IGF-2與巨大兒發(fā)病風險無關(guān)聯(lián)。母親血液中GHb可以用來監(jiān)測子代巨大兒的發(fā)病風險。
　　 2.胎盤組織分泌高水平的IGF通過增加血管分布密度和胎盤重量，增加巨大兒的發(fā)病風險。