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文檔簡(jiǎn)介
1、乳腺癌發(fā)病過(guò)程十分復(fù)雜,涉及多個(gè)病理過(guò)程。硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS) 參與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié),肝素的硫酸化程度和硫酸基團(tuán)的排列方式對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、新血管生成等環(huán)節(jié)具有重要調(diào)節(jié)作用。隨著硫酸乙酰肝素對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)機(jī)制研究的深入,硫酸乙酰肝素多糖類似物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。 天然產(chǎn)物中的多糖提取物,以及利用化學(xué)合成法獲得的多糖衍生物具有與硫酸乙酰肝素相似的多糖骨架和便于修飾的化
2、學(xué)基團(tuán)。在這些多糖上引入不同性質(zhì)的化學(xué)基團(tuán),可獲得不同的多糖衍生物,為開(kāi)發(fā)多糖類抗癌藥物提供基礎(chǔ)。 本課題通過(guò)對(duì)硫酸乙酰肝素多糖類似物構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計(jì)和制備具有特殊排列順序的多糖是提高這類化合物特異性的主要途徑。多糖帶有過(guò)多的硫酸基團(tuán)然會(huì)影響硫酸乙酰肝素其它正常生理功能,因此在多糖鏈上引入可與生長(zhǎng)因子作用的非硫酸基團(tuán)將有效避免對(duì)硫酸乙酰肝素和硫酸肝素正常生理功能的影響。 首先利用葡聚糖為起始物質(zhì),通過(guò)羧甲基化、芐氨基化
3、獲得了葡聚糖衍生物NDP-5-1。通過(guò)MTT (methylthiazolyldiphenyl - tetrazolium bromide)噻唑藍(lán)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NDP-5-1具有較好的抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性。因此我們以NDP-5-1為先導(dǎo)化合物,通過(guò)改變側(cè)鏈長(zhǎng)度,增加極性基團(tuán)等手段,得到一系列葡聚糖衍生物。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)兩種比NDP-5-1具有更強(qiáng)抑制活性的化合物NDP-3-1、NDP-2-2。通過(guò)3H-胸腺嘧啶攝入實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這兩種化合
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