姜黃素類似物HO-3867抗胰腺癌作用及其機制的研究.pdf

1、背景及目的：
　　隨著時代的發(fā)展，醫(yī)學技術的革新，惡性腫瘤的診斷日益完善。相關調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在惡性腫瘤的診斷中，胰腺癌的發(fā)現(xiàn)尤為突顯，并且顯示出逐年增長的趨勢；胰腺癌的診斷和治療都比較困難，患者五年的生存率低于1％，預后極差。在21世紀，胰腺癌已經(jīng)成了“癌癥之王”。就目前臨床使用的抗腫瘤藥物而言，對胰腺癌的治療尚沒有針對性強且療效顯著的藥物。除此之外，由于抗腫瘤藥物作用的特殊性，藥物在殺死特定部位腫瘤細胞的同時，對機體的正常細胞也

2、具有較大的殺傷作用，其不良反應及其毒性作用限制了其他化學藥物臨床應用。因此，我們迫切的需要探索具有抗腫瘤活性同時毒副作用較小的新型化合物來治療胰腺癌。近年來，有少數(shù)文獻報道，HO-3867,一種新型的姜黃素類似物，具有較強的抗腫瘤活性并且其毒性較低；通過結構上的修飾，使化合物HO-3867更加穩(wěn)定。然而，該化合物對腫瘤細胞潛在的作用機制并不是非常清楚。有部分文獻報道化合物HO-3867的抗腫瘤機制是通過直接作用于信號傳導及轉(zhuǎn)錄活化因子3

3、（p-stat3）靶點來誘導腫瘤細胞的凋亡，但是有關胰腺癌的報道卻比較少。因此在本實驗過程中，我們要具體驗證信號傳導及轉(zhuǎn)錄活化因子3（p-stat3）與胰腺癌之間的關系。除此之外，在過去的較長一段時間里，我們的課題組專注于氧化應激與抗腫瘤作用之間的關系，并且氧化應激反應與胰腺癌之間的關系至今也沒有解釋清楚?；谠撗芯勘尘?，本實驗也要進一步探索氧化應激與胰腺癌之間存在的聯(lián)系，化合物HO-3867是否也能夠誘導胰腺癌產(chǎn)生氧化應激，誘導其凋亡

4、。綜上所述，本論文主要探索化合物HO-3867的抗腫瘤作用及其可能潛在的作用機制的研究，旨在為新型抗腫瘤藥物開發(fā)和利用提供實驗依據(jù)。
　　方法:
　　本實驗通過運用免疫印跡（western blot）、流式細胞術、顯微鏡等手段分析實驗劑量條件下 HO-3867抗胰腺腫瘤藥理活性和可能的作用機制。在發(fā)現(xiàn)HO-3867可以明顯地誘導胰腺癌細胞的凋亡，同時可以升高細胞內(nèi)活性氧（ROS）、激活氧化應激通路后，采用特異性ROS抑制劑N

5、AC可以逆轉(zhuǎn)上述改變，而直接抑制傳感器的信號和轉(zhuǎn)錄激活3靶點細胞凋亡不能夠被廢除等實驗方法，探討化合物HO-3867誘導腫瘤細胞凋亡作用機制。
　　結果:
　　實驗數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，化合物HO-3867在實驗劑量下確實能夠誘導胰腺癌細胞的凋亡：主要通過升高胰腺癌細胞中的活性氧水平從而激活腫瘤細胞體內(nèi)的氧化應激反應，最終誘導細胞凋亡；我們同時也發(fā)現(xiàn) HO-3867也可通過直接作用于p-stat3這個抗腫瘤靶點從而發(fā)揮抗腫瘤作用；綜