大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）對肺炎鏈球菌小鼠模型的療效研究.pdf

1、背景和目的：
　　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自1993年起已被應(yīng)用于肺炎鏈球菌的一線治療。然而近年來呼吸道病原體耐藥率迅速增加，肺炎鏈球菌已被發(fā)現(xiàn)有對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥的菌株。盡管目前體外藥敏顯示肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率很高，但臨床治療有效的報道也不少見。為了進一步研究大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對肺炎鏈球菌不同耐藥菌株的療效，我們建立了肺炎鏈球菌肺炎小鼠模型，給予阿奇霉素、頭孢曲松治療，并檢測了生存率、肺組織菌落計數(shù)、組織藥物濃度、

2、炎癥因子等，分析大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對肺炎鏈球菌不同耐藥菌株療效，以及相關(guān)炎癥因子、菌落計數(shù)等變化。
　　材料和方法：
　　將6-8周的SPF級BALB/c雌性小鼠隨機分為4組:敏感株組、高耐株(ermB基因)組、低耐株(mefA基因)組以及空白對照(PBS)組。以鼻腔接種的方法建立肺炎模型。鼻腔接種細菌后24小時開始給予抗生素治療，各組隨機分為3個亞組，予以單用頭孢曲松、單用阿奇霉素或頭孢曲松聯(lián)用阿奇霉素進行抗菌治療。觀察接種

3、細菌后每天的生存情況直至第10天，于第3天、第5天檢測小鼠肺組織菌落計數(shù)、肺組織阿奇霉素藥物濃度、ELISA法檢測肺泡灌洗液中炎癥因子水平(IL-6、IL-10、TNF-α)。對于阿奇霉素治療組與對照組于第3天、第5天取肺組織觀察病理變化。
　　結(jié)果：
　　阿奇霉素對肺炎鏈球菌敏感株療效顯著，生存率達100％。單用阿奇霉素時，高耐組與低耐組小鼠死亡率分別達80％和60％。阿奇霉素肺組織濃度高，且具有較長的半衰期。在敏感株組，

4、阿奇霉素?zé)o論在感染后第3天還是第5天較對照組均能顯著降低肺組織菌落計數(shù)(P＜0.01)，而在高耐株組與低耐株組，阿奇霉素盡管較對照組能使菌落計數(shù)顯著降低(P＜0.05)，但對比感染后第5天與第3天菌落計數(shù)下降并不明顯(P＞0.05)。阿奇霉素?zé)o論在敏感株組，還是高耐株或低耐株組，相對于對照治療組均能顯著降低肺泡灌洗液及血清中促炎因子(IL-6，TNF-α)水平（P均＜0.05），提高抑炎因子(IL-10)水平（P均＜0.05）。雖然在高

5、耐株組及低耐株組中，阿奇霉素細菌清除力低于頭孢曲松，但卻能更顯著降低肺泡灌洗液中IL-6，TNF-α水平，提高IL-10水平(P＜0.05)。肺組織病理提示阿奇霉素能增強巨噬細胞的吞噬功能。
　　討論：
　　阿奇霉素對敏感株療效顯著。對于耐藥菌株，尤其是低耐菌株，阿奇霉素能通過降低細菌負荷，非特異性抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，增強巨噬細胞的吞噬功能，并利用其組織濃度高、半衰期長的特點，以提高臨床療效，改善生存率。若明確為高水平耐藥，