單胺氧化酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、單胺氧化酶抑制劑用于治療精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中雜環(huán)類單胺氧化酶抑制劑在過去十年中有著顯著發(fā)展，2-吡唑啉被發(fā)現(xiàn)是大麻素受體1拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑和腫瘤壞死抑制劑。基于MAO-A（2BXR.PDB）和MAO-B（2BYB.PDB）的X射線晶體結(jié)構(gòu)，前期我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一些5-(3,5-二溴-2-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉衍生物，其1位取代基為哌啶或哌嗪，評(píng)價(jià)了它們的hMAO抑制活性，進(jìn)行了分子模擬，為合成活性分子藥物提供指導(dǎo)。

2、基于靶標(biāo)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以不同取代水楊醛與不同取代苯乙酮為原料經(jīng)Claisen-Schmidt縮合、環(huán)化、?；腿〈确磻?yīng)，合成了一系列3,5-二芳基-2-吡唑啉-1-乙酮衍生物，通過1H-NMR、13C-NMR及TOF-HRMS、單晶X-ray衍射等方法確定它們的結(jié)構(gòu)?；钚院Y選觀察到顯著地hMAO抑制活性，其結(jié)果表明：化合物3c-7h大部分對(duì)hMAO-A均產(chǎn)生了明顯的抑制作用，且對(duì)hMAO-A的抑制作用強(qiáng)于hMA

3、O-B，化合物7h的活性最好（IC50=2.40±0.14μM），化合物7h對(duì)hMAO-A的選擇指數(shù)最高（SI=24.5）。結(jié)合前期合成的化合物，通過解析化合物7h和15a結(jié)構(gòu)，對(duì)化合物7h和15a與hMAO-A活性位點(diǎn)進(jìn)行了分子模擬對(duì)接。通過活性測(cè)試和分子模擬的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析。
　　七元雜環(huán)是構(gòu)成許多生物活性化合物的核心或關(guān)鍵片段，1,4-二雜七元環(huán)有多重生物活性，尤其是1,4-二雜七元環(huán)單元是一些精神類藥物的關(guān)