單胺氧化酶抑制劑

1、單胺氧化酶抑制劑(MAOI),,目錄,概述,單胺氧化酶抑制劑(MonoamineOxidaseI-mhibitor,MAOI)是最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁劑，曾廣泛應(yīng)用，經(jīng)長(zhǎng)期觀察，療效不很理想，且副作用大，已逐漸被三環(huán)抗抑郁藥所取代。但對(duì)于恐怖、焦慮癥狀較重的病人,對(duì)三環(huán)抗抑郁藥無效的病人,MAOI具有較好療效。單胺氧化酶抑制劑可抑制單胺氧化酶活性，提高兒茶酚胺水平，促進(jìn)新陳代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)平衡，增強(qiáng)記憶功能。它主要通過抑制單胺氧化酶的降解，

2、使突觸有效介質(zhì)濃度升高而發(fā)揮作用。,一.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 1. 異煙肼類MAOI結(jié)構(gòu)中都有異煙肼結(jié)構(gòu)，如異丙煙肼(ipr oniazid)和尼亞拉胺(nialamide)等。 2. 芳香烷肼類MAOI具有芳香環(huán)和肼的結(jié)構(gòu)，如苯乙肼(phenelzi ne)、異卡波肼(isocarboxzine)、司來吉蘭(selegiline)、帕吉林(優(yōu)降寧，pargyline)和 氯吉蘭(clorgiline)等。 3. 其它　屬于

3、芳香胺類的MAOI有嗎氯貝胺.屬于唑烷酮類的MAOI有托洛沙酮(toloxatone)。,單胺氧化酶抑制劑的分類,二.按對(duì)酶的選擇性分類 單胺氧化酶(MAO)存在著2種亞型，即A型MAO(MAO-A)和B型MAO(MAO-B)。 MAO-A主要以 極性芳香胺為底物如含有羥基的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)，主要分布在外周的胃腸道、肝臟、腎臟、肺臟；在腦內(nèi)主要分布在腎上腺素能神 經(jīng)元內(nèi)。 MAO-B主要以非極性芳

4、香胺為底物。如不含羥基的苯乙胺，在外周主要存在血小板上，在腦內(nèi)主要分布在5-HT能神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。,單胺氧化酶抑制劑的分類,根據(jù)對(duì)MAO的選擇性可將MAOI分為3類1.非選擇性MAOI(MAOI-AB)這類藥物在低劑量時(shí)對(duì)MAO-A和MAO-B 都有抑制作用。常用藥物有苯乙肼，異卡波肼，尼亞拉胺(nialamide)等。2.A型MAOI(MAOI-A)　藥物在低劑量時(shí)選擇性抑制MAO- A的活性。常用藥有：氯吉蘭、嗎氯貝胺、托

5、洛沙酮等。3.B型MAOI(MAOI-B)　藥物在低劑量時(shí)選擇性抑制MAO- B的活性。常用藥物有帕吉林和司來吉蘭。,單胺氧化酶抑制劑的作用與機(jī)制,1.MAOI的抗抑郁作用 MAOI抗抑郁癥作用機(jī)制是通過抑制MAO，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，而相對(duì)提高中樞單胺類遞質(zhì)水平，患者則會(huì)情緒提高，產(chǎn)生抗抑郁作用。臨床上常用的抗抑郁藥：苯乙肼、溴法羅明、托洛沙酮、異唑肼（悶可樂）、苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、司立吉蘭。,單胺氧化酶抑

6、制劑的作用與機(jī)制,2.MAOI的降血壓作用芳香胺類MAOI中的帕吉林(優(yōu)降寧pargyline)有較好的降血壓的作用，其作用強(qiáng)于情緒振奮作用，在臨床上用于治療高血壓病。降壓機(jī)制是體內(nèi)MAO被抑制，食物源酪胺氧化脫氨基的分解過程受阻，促進(jìn)其β羥化過程，生成β羥酪胺(奧克巴胺octopamine)，奧克巴胺作為“偽遞質(zhì)”能替代去甲腎上腺素(NA)進(jìn)入神經(jīng)末梢的囊泡 ，神經(jīng)沖動(dòng)來時(shí)許多“偽遞質(zhì)”釋放出來；由于偽遞質(zhì)的生理活性比NA弱得多，使

7、節(jié)后交感神經(jīng)末梢張力降低，外周血管舒張而血壓下降。其降壓特點(diǎn)是起效緩慢，2～3周降壓作用達(dá) 高峰，停藥后降壓作用可維持2～3周。,單胺氧化酶抑制劑的作用與機(jī)制,3.MAOI的抗帕金森病作用帕金森病是中樞黑質(zhì)紋狀體部位神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺缺乏而引起的震顫麻痹癥。該部位的多巴胺能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)之間維持一種平衡。當(dāng)多巴胺釋放減少時(shí)，則膽堿性神經(jīng)相對(duì)亢進(jìn)，引發(fā)帕金森病。MAOI能抑制腦內(nèi)MAO的活性，減少多巴胺的降解，該部位多巴胺水平相對(duì)升高 ，

8、與膽堿能神經(jīng)間的平衡恢復(fù)，帕金森病得到緩解。臨床上常用治療帕金森病藥物：左旋多巴。,單胺氧化酶抑制劑的作用與機(jī)制,4.其它作用抗癌藥：甲基芐肼?？咕帲寒悷熾?、呋喃唑酮、酮康唑、灰黃霉素,,MAOI與許多藥物之間存在相互作用，并與許多食品和飲料有相互作用。有些相互作用可產(chǎn)生嚴(yán)重后果，在臨床應(yīng)用中必須引起高度重視。,單胺氧化酶抑制劑與其他藥物的相互作用,1.促智藥：Duxil（都可喜）禁止與MAOI合用，因增加毒性易出現(xiàn)心動(dòng)過速、低血

9、壓及呼吸短促等癥狀。2.抗心律失常藥：莫雷西嗪、胺碘酮，MAOI可阻滯其代謝滅活，作用增強(qiáng)造成心動(dòng)過緩以及傳導(dǎo)障礙。3.鎮(zhèn)痛藥：芬太尼、嗎啡、度冷丁，MAOI可通過抑制肝藥酶系統(tǒng)，阻滯其代謝滅活，引起嚴(yán)重的低血壓、呼吸停止及休克。,單胺氧化酶抑制劑與其他藥物相互作用,4.抗癲癇藥:卡馬西平與MAOI合用易引起低血壓。5.抗焦慮藥：安定、舒樂安定、硝基安定等與MAOI合用可引起極度鎮(zhèn)靜和驚厥。6.降血壓藥：胍乙啶、胍環(huán)啶、可樂定、

10、優(yōu)降寧、降壓靈、利血平，MAOI能拮抗其降壓作用;丁非洛爾（Butofilolo）、布酞嗪（Budralazine）：與MAOI合用，后者可以致二藥的代謝減慢從而增加抗高血壓的作用。7.降血糖藥：胰島素、D860、氯磺丙脲，MAOI能阻止前者的代謝而增強(qiáng)降血糖作用。,單胺氧化酶抑制劑與其他藥物相互作用,8.局麻藥：可卡因，能使交感神經(jīng)末梢釋放的NA不能重新攝入，而在細(xì)胞外聚積。并用MAOI可阻滯NA的滅活，使具有生理活性的NA增多從而

11、使血管收縮、血壓升高。9.噻嗪類利尿藥：MAOI可增強(qiáng)前者的降壓作用，易引起體位性低血壓。10.平喘藥：麻黃素，與MAOI合用可抑制前者的代謝滅活，從而導(dǎo)致致命的高血壓危象。11.減肥藥：芬氟拉明、西布曲明，不能在服用MAOI的同時(shí)或之后的14天內(nèi)服用芬氟拉明，否則可致高血壓危象；西布曲明是口服中樞作用的減肥藥，作用機(jī)制為抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5－羥色胺（5－HT）和NA的再攝取，降低食欲，不能與MAOI藥物聯(lián)用。,單胺氧化酶抑制劑與

12、其他藥物相互作用,12.抗抑郁藥：SSRI藥物（選擇性5－HT再攝取抑制劑）：帕羅西汀、氟西汀、舍曲林等，與MAOI聯(lián)用常會(huì)引起5－HT綜合征，目前已有大量關(guān)于SSRI和MAOI聯(lián)用引起致死性5－HT綜合征的報(bào)道，常發(fā)生于SSRI停用，開始服用MAOI時(shí)。而SSRI與可逆性和選擇性MAOI（如嗎氯貝胺）合用時(shí)藥物相互作用較少。關(guān)于停藥時(shí)間，有報(bào)道認(rèn)為，當(dāng)氟西汀治療無效的病人改用MAOI藥物時(shí)，至少需要停服氟西汀5周以上，以保證該藥以及代

13、謝產(chǎn)物的完全排出。丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米替林等三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和馬普替林、米氮平等四環(huán)類抗抑郁藥及苯丙胺等與MAOI合用，可抑制前者的代謝滅活，從而導(dǎo)致致命的高血壓危象。但難治型憂郁癥在應(yīng)用阿米替林無效時(shí)，可加用MAOI。而先用MAOI無效需改用阿米替林時(shí)，則應(yīng)待停用MAOI兩周后進(jìn)行。,單胺氧化酶抑制劑與其他藥物相互作用,13.中藥：含顛茄類生物堿的中藥或中成藥（顛茄、胃痛散、通竅散等）、麻黃及其制劑（小青龍合劑、通宣理肺丸

14、、定喘丸等），與MAOI慎用。另外，接受MAOI治療的患者，應(yīng)限制或禁止食用富含酪胺的食物（干酪、酸奶、肉類等）。14.MAOI間相互作用：MAOI之間不可合用。選擇性MAOI司立吉蘭主要是抑制單胺氧化酶B，因此認(rèn)為它不大可能引起進(jìn)食富胺食品或服用含兒茶酚胺增強(qiáng)藥處方者的高血壓危險(xiǎn)；可逆型選擇性MAOI嗎氯貝胺主要是抑制單胺氧化酶A，因而副作用較少。但是選擇性MAOI間的相互作用也可能會(huì)引起CNS（抗精神病藥物惡性綜合征）。,The