羅通定緩釋片的研究.pdf

1、羅通定(Rotundine)是由植物中提取的一種生物堿，現(xiàn)已人工合成。羅通定作為鎮(zhèn)痛藥已被2000版中國藥典所收載，其鎮(zhèn)痛效果和曲馬多相當(dāng)，但無成癮性。此藥在鎮(zhèn)痛的同時(shí)不僅沒有曲馬多的惡心、嘔吐的副作用，且具有催眠、安神作用，對各種急慢性疼痛均有效。目前，市場上已有其普通片和注射液上市并用于臨床，但因該藥鎮(zhèn)痛的同時(shí)有嗜睡的副作用以及每天頻繁地用藥，影響其臨床應(yīng)用，幾乎漸漸淡出醫(yī)藥市場。 本研究采用揚(yáng)長護(hù)短的逆向思維方式，將其制成

2、速緩釋雙層緩釋片，在充分發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，又充分延長其副作用催眠、安神作用，使其口服后不僅速效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，而且作用時(shí)間延長(8-12小時(shí))，從而克服了該藥原劑型的缺點(diǎn)與不足，方便病人服用，在適應(yīng)癥選擇上，選擇那些既需鎮(zhèn)痛又需安靜的病人為對象，達(dá)到復(fù)方制劑的效果，國內(nèi)外未見文獻(xiàn)報(bào)道。適應(yīng)癥病人：戒毒病人、精神病人、更年期婦女、痛經(jīng)婦女等。 首先，對羅通定緩釋片的處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化，分別通過規(guī)格調(diào)整、輔料選擇、速釋層穩(wěn)定性的研究

3、確定了緩釋片的處方，然后經(jīng)由硬度、脆碎度等的考察確定了緩釋片的制備工藝，并制備出一系列樣品供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究。研究表明緩釋片的處方合理、工藝簡便，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性好。 接著，建立了可靠的UV釋放度測定方法和含量測定方法。釋放度研究表明釋放介質(zhì)的pH、釋放度測定方法對緩釋片的釋藥行為影響較大；轉(zhuǎn)速、硬度影響較小。HPMC凝膠特性的研究表明緩釋層在蒸餾水中的釋放快于鹽酸溶液(9→1000)中的原因是

4、HPMC在蒸餾水更易水合和溶蝕且羅通定在蒸餾水中難溶而使骨架溶蝕更容易。 另外，建立了穩(wěn)定性分析方法，對羅通定緩釋片的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)的結(jié)果顯示緩釋片的藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度等指標(biāo)在試驗(yàn)過程中沒有明顯變化，證明緩釋片穩(wěn)定性較好，為其包裝選擇和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供了依據(jù)。 在制劑學(xué)研究和穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上，對羅通定緩釋片進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，經(jīng)驗(yàn)證能較好地控制羅通定緩釋片

5、的質(zhì)量。 羅通定緩釋片的比格犬單劑量口服給藥藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究表明，緩釋片的Cmax和Tmax分別為1167.2ng/mL和0.67h。羅通定緩釋片的Cmax、t1/2β、MRT和Tmax與普通片相比均有顯著性差異，AUC與普通片相比沒有顯著性差異。說明緩釋片具有較好的速釋與緩釋特征。羅通定緩釋片的相對生物利用度為93.97％，與普通片經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析為生物等效。羅通定緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性良好(P＜0.01)。 本課題