鹽酸氨溴索緩釋片的研制.pdf

1、鹽酸氨溴索為祛痰藥,能使痰液變稀,使痰易于咳出的藥物,間接起到鎮(zhèn)咳、平喘的作用,有利于控制繼發(fā)性感染。
　　 目的:鹽酸氨溴索是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥,是溴己新的代用品,臨床用于伴有咳痰及過(guò)多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病,效果優(yōu)良,幾乎無(wú)毒副作用,其療效及安全性已得到臨床證實(shí)。鹽酸氨溴索使用安全,耐受性好,重復(fù)使用無(wú)藥物蓄積。口服3次/日,應(yīng)研制鹽酸氨溴索緩釋片以減少服藥次數(shù),方便病人用藥。本課題以鹽酸氨溴索為模型藥物,

2、開(kāi)發(fā)鹽酸氨溴索的緩釋給藥系統(tǒng)以減少服藥次數(shù),方便病人用藥。本課題以鹽酸氨溴索為模型藥物,HPMC為骨架材料,篩選鹽酸氨溴索緩釋片的處方,制備可持續(xù)釋藥8h的鹽酸氨溴索緩釋片,運(yùn)用緩釋技術(shù)提高鹽酸氨溴索的生物利用度,研究鹽酸氨溴索緩釋片藥動(dòng)學(xué)特征及相對(duì)生物利用度,為臨床用藥提供依據(jù)。
　　 方法:在大量文獻(xiàn)資料和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,確定采用HPMC作為骨架材料,重點(diǎn)以HPMCK4MCR與HPMCK100MCR的比例進(jìn)行影響藥物釋放的單

3、因素考察,選取合適的制備工藝,進(jìn)行四因素三水平的正交設(shè)計(jì)。采用評(píng)分法,以2、4、8h的釋放量為3個(gè)評(píng)分點(diǎn)確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸氨溴索緩釋片,進(jìn)行體外釋放度實(shí)驗(yàn),得到累積釋放曲線與參比制劑體外釋放曲線的相似性。
　　 根據(jù)主藥的紫外吸收特征,采用可見(jiàn)光.紫外分光光度法對(duì)本品釋放度進(jìn)行測(cè)定,并對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行了線性、回收率等方法學(xué)研究,確定了本品釋放度的測(cè)定條件和方法,進(jìn)行了批內(nèi)批間均一性釋放度考察；通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化處方,按

4、照最佳處方制備的樣品進(jìn)行含量測(cè)定和釋放度試驗(yàn),并將釋放度數(shù)據(jù)分別用Higuchi模型,零級(jí)方程和一級(jí)方程進(jìn)行擬合。將自制鹽酸氨溴索緩釋片在高溫、高濕和強(qiáng)光照射下進(jìn)行影響因素考察,以及加速和長(zhǎng)期試驗(yàn),測(cè)定其含量和釋放度,考察穩(wěn)定性；體內(nèi)釋藥特性的研究采用隨機(jī)分組的方法將20人分為兩組,兩周期雙交叉隨機(jī)單劑量和多劑量口服自制緩釋片和市售品,進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究。藥代動(dòng)力學(xué)及相對(duì)生物利用度進(jìn)行對(duì)比研究,并考察單劑量給藥和多劑量給藥后

5、的血藥濃度變化,評(píng)價(jià)兩藥的生物等效性,同時(shí)評(píng)價(jià)緩釋片的緩釋效果和達(dá)穩(wěn)態(tài)后的兩藥的波動(dòng)度,為臨床用藥提供參考。
　　 結(jié)果:預(yù)試驗(yàn)確定的制備工藝為:藥物經(jīng)過(guò)篩后與HPMC等混合,采用濕法制粒壓片制備鹽酸氨溴索緩釋片。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)得到的優(yōu)化處方。本品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)按中國(guó)藥典2005年版附錄XIX C中的有關(guān)規(guī)定,進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)研究。本品制劑對(duì)濕度和光線較為穩(wěn)定,但在濕熱同時(shí)作用下,有輕微變化。在此基礎(chǔ)上,對(duì)樣品采用了適宜的

6、包裝,并對(duì)包裝后的樣品進(jìn)行了加速試驗(yàn)考察和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察。
　　 根據(jù)體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)方程的研究結(jié)果,計(jì)算各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。各項(xiàng)參數(shù)經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)表明:單劑量口服給藥的情況下,參比藥試驗(yàn)藥的相對(duì)生物利用度為104.9±120.39％。鹽酸氨溴索緩釋片試驗(yàn)藥和參比藥的Cmax、AUC0-36、AUC0-∞經(jīng)方差分析和雙向單側(cè)t檢驗(yàn)表明兩藥的相對(duì)生物利用度具有等效性。多劑量口服給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,鹽酸氨溴索緩釋片試驗(yàn)藥和參比藥的Cmax(峰濃度)