鹽酸氨溴索緩釋片的研制.pdf

1、鹽酸氨溴索為祛痰藥,能使痰液變稀,使痰易于咳出的藥物,間接起到鎮(zhèn)咳、平喘的作用,有利于控制繼發(fā)性感染。
　　 目的:鹽酸氨溴索是目前臨床上作用最強的祛痰藥,是溴己新的代用品,臨床用于伴有咳痰及過多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病,效果優(yōu)良,幾乎無毒副作用,其療效及安全性已得到臨床證實。鹽酸氨溴索使用安全,耐受性好,重復使用無藥物蓄積?？诜?次/日,應研制鹽酸氨溴索緩釋片以減少服藥次數(shù),方便病人用藥。本課題以鹽酸氨溴索為模型藥物,

2、開發(fā)鹽酸氨溴索的緩釋給藥系統(tǒng)以減少服藥次數(shù),方便病人用藥。本課題以鹽酸氨溴索為模型藥物,HPMC為骨架材料,篩選鹽酸氨溴索緩釋片的處方,制備可持續(xù)釋藥8h的鹽酸氨溴索緩釋片,運用緩釋技術(shù)提高鹽酸氨溴索的生物利用度,研究鹽酸氨溴索緩釋片藥動學特征及相對生物利用度,為臨床用藥提供依據(jù)。
　　 方法:在大量文獻資料和預實驗的基礎(chǔ)上,確定采用HPMC作為骨架材料,重點以HPMCK4MCR與HPMCK100MCR的比例進行影響藥物釋放的單

3、因素考察,選取合適的制備工藝,進行四因素三水平的正交設計。采用評分法,以2、4、8h的釋放量為3個評分點確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸氨溴索緩釋片,進行體外釋放度實驗,得到累積釋放曲線與參比制劑體外釋放曲線的相似性。
　　 根據(jù)主藥的紫外吸收特征,采用可見光.紫外分光光度法對本品釋放度進行測定,并對測定方法進行了線性、回收率等方法學研究,確定了本品釋放度的測定條件和方法,進行了批內(nèi)批間均一性釋放度考察；通過正交試驗優(yōu)化處方,按

4、照最佳處方制備的樣品進行含量測定和釋放度試驗,并將釋放度數(shù)據(jù)分別用Higuchi模型,零級方程和一級方程進行擬合。將自制鹽酸氨溴索緩釋片在高溫、高濕和強光照射下進行影響因素考察,以及加速和長期試驗,測定其含量和釋放度,考察穩(wěn)定性；體內(nèi)釋藥特性的研究采用隨機分組的方法將20人分為兩組,兩周期雙交叉隨機單劑量和多劑量口服自制緩釋片和市售品,進行藥代動力學和生物等效性研究。藥代動力學及相對生物利用度進行對比研究,并考察單劑量給藥和多劑量給藥后

5、的血藥濃度變化,評價兩藥的生物等效性,同時評價緩釋片的緩釋效果和達穩(wěn)態(tài)后的兩藥的波動度,為臨床用藥提供參考。
　　 結(jié)果:預試驗確定的制備工藝為:藥物經(jīng)過篩后與HPMC等混合,采用濕法制粒壓片制備鹽酸氨溴索緩釋片。通過正交實驗設計得到的優(yōu)化處方。本品的初步穩(wěn)定性試驗按中國藥典2005年版附錄XIX C中的有關(guān)規(guī)定,進行了影響因素試驗研究。本品制劑對濕度和光線較為穩(wěn)定,但在濕熱同時作用下,有輕微變化。在此基礎(chǔ)上,對樣品采用了適宜的

6、包裝,并對包裝后的樣品進行了加速試驗考察和長期試驗考察。
　　 根據(jù)體內(nèi)藥物動力學方程的研究結(jié)果,計算各項藥動學參數(shù)。各項參數(shù)經(jīng)配對t檢驗表明:單劑量口服給藥的情況下,參比藥試驗藥的相對生物利用度為104.9±120.39％。鹽酸氨溴索緩釋片試驗藥和參比藥的Cmax、AUC0-36、AUC0-∞經(jīng)方差分析和雙向單側(cè)t檢驗表明兩藥的相對生物利用度具有等效性。多劑量口服給藥達穩(wěn)態(tài)后,鹽酸氨溴索緩釋片試驗藥和參比藥的Cmax(峰濃度)