鹽酸哌唑嗪貼片的制備及其評價.pdf

1、鹽酸哌唑嗪（Prazosin hydrochloride，PRH）是第一個選擇性突觸后α1受體阻滯劑，主要用于治療各種高血壓。目前，國內僅有普通片上市，但其首劑效應明顯，半衰期短（t1/2為2.0～3.0h），服藥頻繁（每日兩三次），因而限制了其臨床應用。經皮給藥系統具有避免口服給藥的首過作用、保持持久穩(wěn)定的有效血藥濃度水平、改善患者順應性、提高用藥的安全性等特點，其中親水性凝膠骨架貼片因其生物相容性好、制備工藝簡單、成本低廉，日益成為

2、經皮給藥系統的研究熱點。因此，本文采用生物相容性良好的親水性高分子材料聚乙烯醇和明膠為復合骨架材料制備PRH貼片，對其處方工藝、經皮滲透行為的影響因素、質量參數、皮膚刺激性和初步藥代動力學以及生物利用度進行了研究，擬解決PRH在臨床應用中存在的局限性，以期增加用藥安全性、改善患者順應性、提高藥物療效和高血壓的控制率。 本文完成的主要工作和結論如下： 一、確定了將PRH制成貼片的可行性。通過文獻調研，經理化性質分析和預試驗

3、表明，PRH的經皮滲透特性能滿足經皮給藥的要求。 二、建立了經皮滲透接受液中PRH含量的HPLC測定方法，該方法快速、準確、重現性好。在0.100～10.020μg·mL-1范圍內，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關系（A=104.4C+3.1674，r=0.9999）。 三、篩選并確定了PRH貼片的最佳處方。采用正交試驗設計，以穩(wěn)態(tài)經皮滲透速率、時滯為指標，采用綜合加權評分法進行單因素和處方優(yōu)化考察，最佳處方為

4、：氮酮2％，丙二醇15％，骨架材料配比為5：4，載藥量1.0％，其穩(wěn)態(tài)經皮滲透速率、時滯、綜合加權評分分別為7.30μg·cm-2·h-1、0.86h、81.80，釋藥模型符合Higuchi方程模式（r>0.99），趨近于零級方程模式（r>0.95）。 四、建立了PRH貼片含量的HPLC測定方法。該方法準確可靠、重現性好，在0.252～4.040μg·mL-1范圍內，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關系（A=98.525

5、C+1.8288，r=0.9999）。 五、考察了PRH貼片的穩(wěn)定性。對貼片含量均勻度進行了考察，采用差示掃描量熱分析法（DSC）對藥物在貼片中的存在狀態(tài)進行了研究，其結果表明：貼片含量均勻度符合要求，藥物在貼片中以分子或無定形形態(tài)存在。以物理特性、含量、經皮滲透性為指標，考察了貼片的穩(wěn)定性。其結果表明：該貼片物理特性穩(wěn)定，含量和經皮滲透行為在溫度25±3℃，相對濕度60±10％的條件下放置3個月后均無顯著性差異（P>0.05）

6、，貼片穩(wěn)定性良好。 六、進行了PRH貼片對兔皮膚致敏試驗，觀察其對皮膚的刺激性。經PRH貼片對兔腹部和背部皮膚的致敏試驗表明，該貼片對兔腹部和背部皮膚均無刺激性，表明其生物相容性良好。 七、建立了血漿中PRH含量的HPLC測定方法。該方法準確可靠、重現性好，在10.0～500.0ng·mL-1范圍內，藥物濃度（C）與對照品和內標峰面積之比（R）呈良好的線性關系（R=0.0073C-0.0386，r=0.9999），該方法

7、能夠達到血漿樣品檢測的要求。 八、考察了PRH貼片的體內藥代動力學。經藥代動力學試驗表明，該貼片能在2天內維持有效血藥濃度，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度為71.10～88.83ng·mL-1；絕對生物利用度為25.06％，相對生物利用度為84.99％。 PRH貼片和片劑的MRT分別為30.27h和4.62h，Tmax分別為18h和4h，Cmax分別為85.96ng·mL-1和182.65ng·mL-1。PRH貼片的Cmax明顯減?。?/p>