鹽酸丙哌維林原料與制劑的研制

1、第七章 抗腫瘤藥一、概述 腫瘤(cancer)可以分為良性腫瘤：細胞增殖慢，包在夾膜內(nèi)，不轉移；惡性腫瘤：細胞增殖異常迅速，不包在夾膜內(nèi)，能侵入周圍組織而轉移，具潛在的危險性。,抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術，放療和化療。,全世界癌癥總人數(shù)約超過600萬。我國，每年新增120萬，死亡約90萬。發(fā)病最高的是胃癌，依次為肺癌，肝癌和乳腺癌等。,目前對腫瘤的病因

2、和發(fā)病機制尚未完全闡明，也無特效藥物，但上述三種方法聯(lián)合使用，有些腫瘤可以治愈。,50年代 烷化劑和抗代謝物；60-70年代 抗生素， 生物堿，金屬絡合物80年代之后，生物效應調(diào)節(jié)劑如白細胞介素，多肽，多糖和單抗等。,1. 烷化劑(Alkylating) 以共價鍵與DNA交聯(lián)，干擾DNA合成或轉錄。所以又叫生物烷化劑(Bioalkylating agents)。它除對DNA外，對酶系統(tǒng)及糖代謝也有影響。導致細胞因復制

3、受阻而死亡。,作用于迅速分裂的腫瘤細胞比正常細胞強得多，所以烷化劑可以控制腫瘤。屬于細胞毒類。一般對造血及免疫功能毒性大。,作用：大多數(shù)是通過和DNA上的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)，鏈間相聯(lián)或交聯(lián)，或者DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制DNA合成，阻止細胞分裂。,烷化劑的種類： 氮芥類 乙撐亞胺類 磺酸酯及多元醇類 亞硝基脲類等。,1.1 氮芥類(Nitrogen Musta

4、rds) 硫芥用于戰(zhàn)爭，后發(fā)現(xiàn)毒性較小的氮芥可以作為藥物。分子結構可以分為載體和藥效團兩部分。,載體部分用以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布和提高藥物的穩(wěn)定性，對藥物選擇性，活性，降低副作用關系很大。,普通氮芥，選擇性差，毒性大。考慮做成甾體藥物或插入天然產(chǎn)物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(腫瘤細胞存在甾體激素受體)等。所以氮芥類藥物可以分為脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和雜環(huán)氮芥等。,脂肪氮芥的作用機理：為SN2親核

5、取代反應，DNA等是親核試劑，烷化劑的α-碳是親核中心。反應速度取決于烷化劑和親核試劑的濃度。由于N的堿性強,這類藥物是強烷化劑，作用強，但選擇性也差。,芳香氮芥的作用機理：氮原子的堿性減弱，導致第一步反應速度變慢，為SN1親核取代反應，反應速度取決于親核試劑的濃度。,發(fā)展：最早應用于臨床的叫氮芥，活性強，毒性也大。氮芥在堿性水溶液中水解失活（P208）。只對淋巴瘤有效，不能口服。結構修飾的方向是減少N原子上的電子云密度，降低活性來提高

6、其選擇性，減少毒性。,雙β氯乙氨基形成一個高度活潑的乙撐亞胺離子。,氮氧化物(氧氮芥)可還原成氮芥。,另一種修飾法是對R進行變換。 R與N上的電子形成共軛，減弱N的堿性。 芳香氮芥的構效關系表明，羧基與苯相差3個碳為好，因此開發(fā)了苯丁酸氮芥，對淋巴細胞白血病，卵巢癌有療效。,在芳酸側鏈上可引入天然載體，如氨基酸，尿嘧啶、甾體等，以期提高腫瘤部位的濃度和親和性。開發(fā)了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法侖，溶肉瘤素)。,我國又首創(chuàng)其

7、甲酰化物，又名氮甲，在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色。,此外，環(huán)磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N處接一吸電子的環(huán)磷酰胺內(nèi)酯，在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，可被分解成去甲氮芥，選擇性好，毒性小，系前體藥物。,它的同型物異環(huán)磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。,環(huán)磷酰胺的代謝: 因正常組織酶參與代謝解毒，導致其較高的選擇性。借助于正常組織酶促反應去毒作用而實現(xiàn)。,環(huán)磷酰胺的合成：

8、 以二乙醇胺為原料，氯化亞砜或三氯氧磷氯化，再與3-丙醇胺縮合，水化得產(chǎn)品。,1.2 乙撐亞胺類(Aziridines) 受氮芥的作用機理的啟發(fā)，合成了一系列乙撐亞胺衍生物。在脂肪氮芥的生物轉化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應性，N上用強的吸電子基團。,賽替哌。含有體積較大的硫代磷酰氨基（為降低反應性）。賽替哌用于多種腫瘤，副作用小?？梢宰⑸涞侥[瘤組織中，為膀胱腫瘤的首選藥物。代謝成替哌后起作用。

9、,1.4 亞硝基脲類 具有β-氯乙基亞硝基脲，代表藥物有卡莫司汀，脂溶性好，易通過血腦屏障，用于腦腫瘤。但本品出現(xiàn)骨髓抑制時間很長(6-8w)。 由于N-亞硝基的存在，使N-CO鍵不穩(wěn)定。產(chǎn)生親核中心與DNA烷基化。,卡莫司汀,合成：,氨基乙醇與脲反應，生成α-惡唑烷酮，用氨基乙醇開環(huán)，二氯亞砜氯代，亞硝基化。,1.3 甲磺酸酯類和鹵代多元醇類 在有機合成的烷化反應中發(fā)現(xiàn)，甲磺酸酯可以使C-O鍵變得活潑。白消安（bu

10、sulfan）具有4個次甲基，是雙功能（兩側）烷化劑，具有很強的烷化性質(zhì)，可使DNA中的N交聯(lián)，也可與蛋白質(zhì)或氨基酸的-SH反應。,,,使S原子雙烷基化，生成環(huán)狀硫化物，分解成四氫噻吩和2-氨基丙烯酸，進而分解成3-羥基四氫噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。,白消安在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃?？诜Ч?，對慢性白血病效果較好。,還有一種鹵代多元醇類。必需在機體內(nèi)脫HX，轉化成活性很強的環(huán)氧化物之后再起作用，可

11、以想象，其作用相對比較柔和。,二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴衛(wèi)矛醇（mitolactol，DBD）等。脫水衛(wèi)矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴衛(wèi)矛醇強三倍，并能通過血腦屏障。,2. 金屬鉑絡合物(Platinum Complexes) 主要是鉑絡合物類。這類藥物進入腫瘤細胞，水解后呈羥基化物，該化合物與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N7絡合呈五員環(huán)，破壞了DNA的雙螺旋結構，進而喪失復制能

12、力。,反式鉑絡合物無生物活性。代表藥物： 順鉑(Cisplatin),對睪丸癌和卵巢癌有效。 卡鉑(Carboplatin)等，腹腔給藥。,SAR（略）:a. 中性絡合物比離子型絡合物具有更高的活性；b. (環(huán))伯胺取代氨，可以增加治療指數(shù)；c. 雙齒配體代替單齒配體后，難以異構化，活性增加,d. 取代配體要有足夠快的水解速 度，但也要兼顧藥物的穩(wěn)定性。e. 中心離子通常采用dsp2(四邊形),

13、 d2sp3(八面體)雜化形式。,第二節(jié). 抗代謝藥物 通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞的死亡。因為腫瘤細胞代謝生長快，理論上講不影響正常細胞，但對增殖較快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。,3.1 嘧啶類(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物(因摻入較快)，以氟原子代替氫原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。

14、后又問世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前體藥物。,嘧啶的拮抗物成為胸腺嘧啶合成酶的抑制劑,胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖的部分發(fā)生改變，以阿拉伯糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常靜注連續(xù)給藥。此外，還有環(huán)胞苷(Cyclocytidine), 氮雜胞苷(Azacitidine)等。,3.2 嘌呤類(Purine Antagonists) 腺嘌呤

15、和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體。嘌呤類主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。干擾代謝。,硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐藥，起效慢，溶解度不好。受合成胰島素啟發(fā)，亞硫酸鈉可以使-S-S-斷裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤鈉(Tisupurine),增加了藥物的水溶性。,腫瘤組織pH低，且?guī)€基化合物含量高。所以磺硫嘌呤鈉遇酸或含巰基化合物發(fā)生分解，生成硫嘌呤, 而發(fā)揮藥效，毒性低。,生

16、成的R-S-SO3Na可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解。釋放出6-MP。,3.3 葉酸類(Folic acid Antagonists) 葉酸為核酸生物合成的重要代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子，用于抗貧血。葉酸缺乏，白細胞減少，所以其拮抗劑用于緩解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。,不可擬的和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸難以轉化為四氫葉酸，從而影響附酶F生成。,第三節(jié). 抗腫瘤抗生素（略

17、） 作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。為細胞周期非特異性藥物。,主要是：多肽類：博來霉素、平陽霉素蒽醌類：多柔霉素、米托恩醌,5. 植物有效成分 主要是天然物及其結構修飾產(chǎn)物。,紫杉醇類抗腫瘤作用機理是通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。,喜樹堿極其10-羥基喜樹堿,熟悉烷化劑的分類及作用機理，熟悉各類藥物的發(fā)展。掌握代表藥物環(huán)磷酰胺以及它的合成，利用其代謝原理如何解釋其