富馬酸美托洛爾緩釋片的研究.pdf

1、心血管疾病，又稱(chēng)為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，主要涉及心臟、血管（動(dòng)脈、靜脈、微血管），可以細(xì)分為急性和慢性，一般都與動(dòng)脈硬化有關(guān)。這些疾病都有著相似的病因、病發(fā)過(guò)程及治療方法。主要癥狀包括:心悸、呼吸困難、紫紺、眩暈、暈厥以及疲勞等。常見(jiàn)的心血管疾病有:冠心病、高血壓、高血脂、運(yùn)動(dòng)猝死、急性心肌梗死、以及心絞痛等。80年代以來(lái)，心血管疾病成為人類(lèi)的頭號(hào)疾病，而其中高血壓病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人們的高度重視。

2、
　　美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）2003年會(huì)的報(bào)告中特別強(qiáng)調(diào)指出，β受體阻滯劑是許多高血壓病人治療方案中最重要的組成部分。β受體阻滯劑治療高血壓的優(yōu)勢(shì)是可以減少卒中和減緩腎功能不全的進(jìn)展。對(duì)于急性心肌梗死后、糖尿病、心衰、外周血管病和冠心病高危的高血壓患者，適宜使用β受體阻滯劑。
　　美托洛爾是瑞典Astra公司開(kāi)發(fā)的特異性β-受體阻斷劑，對(duì)心臟β1-腎上腺素能受體具有高選擇性，可減慢心率，減少心輸出量，降低立位及臥位血壓。富

3、馬酸美托洛爾是美托洛爾的富馬酸鹽，廣泛應(yīng)用于高血壓和缺血性心臟病、慢性穩(wěn)定性心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病患者的治療。
　　現(xiàn)在歐美市場(chǎng)已多用美托洛爾的富馬酸鹽和琥珀酸鹽，其原料藥已收載于美國(guó)藥典及歐洲藥典，富馬酸美托洛爾臨床常用的是95mg/片、190mg/片、285mg/片三種規(guī)格。然而美托洛爾普通片的半衰期為3～4h，口服后1.5h血藥濃度且口達(dá)到峰值，并且血壓降低和血藥濃度不平行，因而一天需要多次給藥，這給中老年人帶來(lái)

4、不便。為此我公司根據(jù)國(guó)內(nèi)條件并參考國(guó)外的臨床用藥規(guī)格，研制了95mg/片的緩釋制劑，以期延長(zhǎng)給藥間隔，減少給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性。
　　本課題以富馬酸美托洛爾為模型藥物，以羥丙甲基纖維素(HPMC)和乙基纖維素(EC)為骨架材料，采用濕法制粒壓片制得富馬酸美托洛爾緩釋片。本課題的研究?jī)?nèi)容主要包括:分析方法的建立、處方和工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立及穩(wěn)定性研究。
　　1.分析方法的建立
　　本課題建立了紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)

5、定富馬酸美托洛爾緩釋片中藥物的含量及體外釋放度;HPLC法測(cè)定富馬酸美托洛爾片劑中的有關(guān)物質(zhì)，并分別進(jìn)行了方法學(xué)考察。
　　結(jié)果表明，所建立的紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定富馬酸美托洛爾的含量時(shí)，專(zhuān)屬性強(qiáng)，在274nm波長(zhǎng)處輔料不干擾測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、靈敏;精密度高，高、中、低三種濃度(40、100、200μg/ml)的水溶液分別連續(xù)測(cè)定五次，RSD分別為1.466％，0.856％，0.590％;提取回收率均在95％以上，且RSD％均小于

6、1.0％;在20～250μg/mL濃度范圍內(nèi)，線(xiàn)性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程為A=0.004149C+0.0135712r=0.9999;測(cè)定溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，符合含量測(cè)定的要求。
　　參考本品含量測(cè)定方法，本品釋放度檢測(cè)的定量方法也選擇紫外-可見(jiàn)分光光度法，采用四種溶出介質(zhì)（pH1.0的0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5的乙酸-乙酸鈉緩沖液、水、pH6.8的磷酸鹽緩沖液）配制富馬酸美托洛爾樣品溶液、對(duì)照品溶液和輔料溶液，分別于

7、200nm-400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，結(jié)果表明，富馬酸美托洛爾在上述四種介質(zhì)中均于274nm±1nm波長(zhǎng)處有最大吸收，輔料不干擾測(cè)定。根據(jù)富馬酸美托洛爾的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和緩釋片的釋藥特征，選用純化水作為本品的釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100rpm，取樣時(shí)間定為1h、6h、16h，通過(guò)對(duì)樣品釋放均一性的考察，結(jié)果各樣品釋放均一性良好，最終確定本品釋放度測(cè)定方法。所建立的HPLC法測(cè)定富馬酸美托洛爾緩釋片有關(guān)物質(zhì)，在不同條件下（酸、堿、高溫、氧化）產(chǎn)生

8、的降解產(chǎn)物能夠有效的分離，在50.72μg/ml～355.04μg/ml濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，空白輔料不干擾測(cè)定，最低檢測(cè)限為20ng，樣品溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，特定雜質(zhì)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行控制，控制標(biāo)準(zhǔn)為:雜質(zhì)A不得大于0.3％、雜質(zhì)C不得大于0.3％、其他單個(gè)單雜不得大于0.3％、總雜質(zhì)不得大于0.5％。本測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確率、回收率高，能夠滿(mǎn)足本品有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。
　　2.處方和工藝研究
　　選擇親水性高分子材料H

9、PMC作為骨架材料，以不溶性的高分子材料作為阻滯劑，采用濕法制粒壓片法制備富馬酸美托洛爾緩釋片。以體外累計(jì)釋放百分率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)單因素考察和正交試驗(yàn)優(yōu)化確定最佳處方和制備工藝;通過(guò)重復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證處方組成的可行性和制備工藝的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種不同粘度的HPMC制備的緩釋片，藥物在體外的釋藥速率無(wú)顯著性差異;而富馬酸美托洛爾的釋放隨著處方中HPMC用量的增加而減慢。此外，所采用的三種不同阻滯劑對(duì)藥物的體外釋放的影響無(wú)顯著性差異;而

10、且阻滯劑EC最佳用量為12％。按照最佳處方和工藝，三批重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明富馬酸美托洛爾緩釋片處方合理、制備工藝穩(wěn)定。
　　3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及穩(wěn)定性研究
　　按照最佳處方和工藝連續(xù)生產(chǎn)三批中試樣品，對(duì)外觀(guān)、釋放度、有關(guān)物質(zhì)和含量等指標(biāo)的進(jìn)行研究，最終確立了富馬酸美托洛爾緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為:外觀(guān)為白色或類(lèi)白色片，以水為釋放介質(zhì)，1h、6h、16h的累積釋放百分率分別為10％～30％、50％～70％和75％以上;有關(guān)物質(zhì):雜質(zhì)A

11、不得大于0.3％、雜質(zhì)C不得大于0.3％、其他單個(gè)單雜不得大于0.3％、總雜質(zhì)不得大于0.5％;含量限度為90％～110％。此外，對(duì)上述三批中試樣品其進(jìn)行穩(wěn)定性考察，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目包括性狀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)和含量等。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，本品在光照、高溫、高濕放置10天，加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)考察24個(gè)月，本品各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品質(zhì)量穩(wěn)定，因此暫定有效期為24個(gè)月。
　　結(jié)論:采用紫外-可

12、見(jiàn)分光光度法測(cè)定藥物含量，專(zhuān)屬性強(qiáng)、精密度、回收率高，在20μg/ml～250μg/ml濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系均良好;所建立的HPLC法測(cè)定富馬酸美托洛爾原料及片劑有關(guān)物質(zhì)專(zhuān)屬性好、靈敏度高，在50.72μg/ml～355.04μg/ml濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，滿(mǎn)足含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定要求。
　　以HPMC為親水凝膠劑，以EC為阻釋劑，以滑石粉和硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，采用濕法制粒壓片法制得的富馬酸美托洛爾處方合理、工藝穩(wěn)定，在體外顯示出顯著