雙嘧達(dá)莫口服微乳制劑的研究.pdf

1、微乳是一種透明的、各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定的混合物，具有極低的粘度，一般是由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成。在藥劑學(xué)上，微乳能夠提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。雙嘧達(dá)莫是一種高親脂性藥物，由于其水溶性差并且具有肝臟的首過效應(yīng)，使其生物利用度低。本文以雙嘧達(dá)莫作為模型藥，制備了雙嘧達(dá)莫微乳以達(dá)到提高其口服生物利用度的目的。 首先建立了雙嘧達(dá)莫的HPLC分析方法，考察了雙嘧達(dá)莫的基本理化性質(zhì)

2、。因雙嘧達(dá)莫親脂性高，水溶性差，故其在水性介質(zhì)中的溶解度隨pH值的降低而升高，在pH1.0的介質(zhì)中有最大的溶解度56.73mg/mL；其油水分配系數(shù)隨著水相介質(zhì)pH值的升高而升高，藥物在pH1.0，pH5.0，pH5.8，pH6.8，pH7.0，pH7.8六種介質(zhì)中的油水分配系數(shù)分別為1.06，2.42，2.90，3.16，3.23，3.58。DSC分析的結(jié)果表明，在200℃以下，雙嘧達(dá)莫的穩(wěn)定性良好。 考察雙嘧達(dá)莫在不同油相中

3、的平衡溶解度，通過繪制偽三元相圖，以相圖中微乳區(qū)域的面積為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察了不同油相、不同表面活性劑、不同質(zhì)量比Km及制備溫度等因素對(duì)微乳形成的影響。在此實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇了油酸為油相，Tween80為表面活性劑，TranscutolP為輔助表面活性劑制備微乳制劑。采用總體液平衡反向透析法初步考察了雙嘧達(dá)莫微乳的體外釋藥過程。 考察了雙嘧達(dá)莫微乳的各種理化性質(zhì)，結(jié)果測(cè)得微乳的粘度為26.6mPa·s，電導(dǎo)率為17.48μs/c

4、m，折光率為1.3844，平均粒徑為59.7nm，zeta電位為—23.6mv，從而提示DIP微乳較穩(wěn)定。初步考察了雙嘧達(dá)莫微乳的穩(wěn)定性，通過加速試驗(yàn)、1個(gè)月低溫試驗(yàn)和6個(gè)月的室溫留樣實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察，其含量、外觀、及形態(tài)均無明顯變化。 通過“單向灌流法”進(jìn)行雙嘧達(dá)莫大鼠在體整腸段吸收實(shí)驗(yàn)。在不同的藥物濃度下，藥物吸收速率常數(shù)無顯著變化，說明雙嘧達(dá)莫是通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制被吸收；對(duì)DIP微乳的在體腸吸收實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察，結(jié)果證明該處方對(duì)藥物

5、在小腸段吸收并無不利影響。 以市售雙嘧達(dá)莫普通片為參比制劑，對(duì)雙嘧達(dá)莫微乳口服液進(jìn)行了大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，用反相高效液相色譜法檢測(cè)大鼠體內(nèi)雙嘧達(dá)莫(DIP)的血藥濃度。市售片與自制微乳制劑的Cmax分別為(3.95±0.35)μg/ml和(5.74±0.97)μg/ml；tmax分別為(1.15±0.22)h和(1.32±0.19)h；AUC分別為(9.17±1.23)μg·mL—1·h和(12.31±1.34)μg·mL—