超順磁性氧化鐵磁共振對(duì)比劑研究.pdf

1、隨著肝臟外科的迅速發(fā)展，臨床要求影像學(xué)能檢出更小的病變，更準(zhǔn)確地定性。這有賴于新型對(duì)比劑，尤其是肝臟靶向磁共振成像（MRI）對(duì)比劑的研究和應(yīng)用。目前已有的MRI對(duì)比劑對(duì)腫瘤的檢出具有比較明顯的增強(qiáng)作用，但是，在小于3cm的肝部腫瘤檢測(cè)中仍有15%左右的漏檢率。超順磁性氧化鐵（SPIO）納米顆粒是一種新型磁共振成像對(duì)比劑，可用于選擇性增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的磁共振成像，對(duì)肝、脾、淋巴結(jié)病變的成像效果好，安全性高，能夠顯著提高小肝癌的檢出率。目前

2、SPIO已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。 近年來國(guó)外有較多關(guān)于SPIO的研究報(bào)道，而國(guó)內(nèi)在這方面的工作才剛剛起步。為進(jìn)一步促進(jìn)磁共振成像對(duì)比劑在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用，本文優(yōu)選了磁流體制備工藝，并對(duì)采用最佳工藝制備的水基磁流體的理化性質(zhì)進(jìn)行了研究；初步考察了磁流體的穩(wěn)定性和安全性；建立了大鼠的肝癌動(dòng)物模型并進(jìn)行了SPIO增強(qiáng)MRI的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。 本文的主要工作和結(jié)論如下： 1．優(yōu)選水基磁流體的制備工藝。以氯化亞鐵和氯化鐵為原料

3、，采用化學(xué)共沉淀法制備了SPIO膠體溶液，并用鄰二氮菲比色法測(cè)定膠體中的總鐵含量。以膠體的外觀、粒徑和磁化強(qiáng)度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行L9 （34）正交試驗(yàn)，研究了不同條件對(duì)水基磁流體的影響，優(yōu)化水基磁流體制備工藝和處方。優(yōu)選出最佳制備工藝：NaOH濃度為0．5mol/L，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為30min，葡聚糖與鐵含量質(zhì)量比為5：1。 2．研究了SPIO的理化性質(zhì)。電子透射電鏡照片證明制備的SPIO為納米顆

4、粒，氧化鐵晶核約為15nm，激光散射法測(cè)得微粒的平均粒徑為18．4nm （n=5）。X射線粉末衍射分析結(jié)果進(jìn)一步確證了所制備的納米顆粒為Fe3O4。磁學(xué)性質(zhì)測(cè)定結(jié)果證明其具有超順磁性，質(zhì)量飽和磁化強(qiáng)度達(dá)80．2emu/g Fe（n=5）。 3．初步考察了SPIO的穩(wěn)定性和安全性。結(jié)果顯示：采用熱壓滅菌法滅菌對(duì)膠體溶液的外觀、粒徑和磁性均無明顯影響。制劑在高溫、強(qiáng)光下進(jìn)行加速試驗(yàn)，以及室溫放置6個(gè)月內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量無明顯變化。

5、 家兔耳血管刺激性實(shí)驗(yàn)及溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該制劑刺激性小。小鼠的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果為L(zhǎng)D50=177mg/kg，相當(dāng)于人常用劑量的316倍。 4．進(jìn)行了SPIO增強(qiáng)MR成像的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。通過正常大鼠肝臟SPIO增強(qiáng)MRI實(shí)驗(yàn)，研究了SPIO劑量-肝臟信號(hào)強(qiáng)度關(guān)系，得出其增強(qiáng)掃描的半數(shù)有效劑量為20μmol/kg。 建立了種植型大鼠肝癌動(dòng)物模型，對(duì)28只肝癌大鼠32個(gè)病灶行平掃及SPIO增強(qiáng)掃描，分析腫瘤平掃和SPIO增強(qiáng)

6、后的影像表現(xiàn)；測(cè)量增強(qiáng)前后T1及T2加權(quán)像上的腫瘤／肝臟對(duì)比噪聲比，并與病理對(duì)照。結(jié)果表明：給藥前后，肝部正常組織信號(hào)強(qiáng)度明顯下降（P<0．05），而腫瘤組織的信號(hào)強(qiáng)度無變化，對(duì)比劑可顯著增強(qiáng)成像效果。在給藥30min后的MRI成像效果最優(yōu)。在20 μmol Fe/kg劑量，SPIO增強(qiáng)T2加權(quán)像的腫瘤／肝臟對(duì)比噪聲比最好，幾乎是增強(qiáng)T1加權(quán)像及平掃T2加權(quán)像的兩倍，平掃T1加權(quán)像的對(duì)比噪聲比最差。 本文的創(chuàng)新點(diǎn)：用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)