甲氧頭孢霉素7-MAC的合成工藝研究.pdf

1、頭霉素類抗生素是臨床上用于治療細(xì)菌感染所引起疾病的常用藥物,由于母核中7α-位存在甲氧基,對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,該類藥物屬于耐酶抗生素。本課題簡述了頭霉素類抗生素的發(fā)展概況,重點研究了頭霉素類抗生素關(guān)鍵中問體7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-頭孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的合成方法,并對其合成工藝進(jìn)行改進(jìn),通過小試、中試放大實驗,確定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝條件。
　　 本

2、課題對相關(guān)文獻(xiàn)報道的7-MAC合成方法進(jìn)行了分析比較,經(jīng)小試實驗對合成條件進(jìn)行優(yōu)化研究,確定了7-MAC的合成工藝條件:以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料,經(jīng)親核取代反應(yīng)與1-甲基-5-巰基四氮唑制各3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基頭孢烷酸(7-TMCA);7-TMCA母核的7-位氨基在甲硫溴存在下發(fā)生取代-消除反應(yīng)形成硫亞胺前體,4-位羧基與二苯重氮甲烷發(fā)生醣化反應(yīng),制得7-甲硫亞胺-3-[(1-甲基-1H-

3、四唑-5-基)硫甲基]-頭孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(中間體Ⅰ);中間體Ⅰ在三苯基膦和三甲氧基鋁的作用下,在7α-位引入甲氧基,合成7-MAC?？偸章?0%以上,高于文獻(xiàn)報道收率。高效液相色譜測得純度大于99.0%(HPLC),透光率高于75%。7-MAC的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、紅外光譜確證。
　　 在小試工藝研究結(jié)果的基礎(chǔ)上,對7-MAC進(jìn)行了中試放大實驗,結(jié)果證明合成工藝具有較好的穩(wěn)定性.為進(jìn)一步驗證所選工藝在工業(yè)大生產(chǎn)