注射用羥基喜樹堿脂質(zhì)體的研究.pdf

1、羥基喜樹堿（hydroxycampothecin,HCPT）是從中國喜樹中提取的抗腫瘤藥，它選擇性的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I而干擾DNA的復(fù)制,具有高效低毒，廣譜抗癌的特點(diǎn)，且與其他常用抗腫瘤藥無交叉耐藥性。臨床用于膀胱癌、直腸癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病及頭頸部腫瘤等，皆取得良好療效。其優(yōu)點(diǎn)還在于主要從膽汁中排泄，對(duì)泌尿系統(tǒng)刺激性小，對(duì)腎功能無影響。羥基喜樹堿的a-羥基內(nèi)脂環(huán)是活性的必需基團(tuán)，臨床上使用的是其內(nèi)酯開環(huán)的鈉鹽注射液，該制劑不但

2、療效較低，而且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因此需要改善臨床劑型。脂質(zhì)體作為一種新型藥物載體，能提高被包裹藥物的穩(wěn)定性，并能使藥物靶向定位于特定的組織，激活機(jī)體自身的免疫功能，減少或降低藥物的毒性。
　　 本文以羥基喜樹堿為模型藥物，首先將其制備成脂質(zhì)體，有效改變?cè)撍幬锏姆€(wěn)定性，達(dá)到提高羥基喜樹堿的生物利用度。再加入凍干保護(hù)劑，凍干，以提高脂質(zhì)體的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
　　 首先，經(jīng)過載體和工藝的篩選，以氫化豆磷脂（HSPC）為載體，采用

3、薄膜-超聲分散法制備了羥基喜樹堿脂質(zhì)體，并對(duì)脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，以包封率與外觀性狀為指標(biāo)，最終確定影響因素為：羥基喜樹堿與HSPC的摩爾比例、F68的濃度、磷酸緩沖液的濃度。每個(gè)因素取三個(gè)水平，選用 L9（34）表，以羥基喜樹堿脂質(zhì)體的包封率為指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，最終確定最佳處方：羥基喜樹堿：HSPC=1：10，F(xiàn)68的濃度為0.8%，磷酸緩沖液的濃度為0.05mol/L。
　　 然后，經(jīng)過考察制劑外觀，分散性以及穩(wěn)定性作

4、為標(biāo)準(zhǔn)，考察了幾種不同凍干支架劑以及不同用量的情況下，對(duì)制劑凍干的保護(hù)作用。
　　 最后采用差熱分析法（DSC）、紅外法（IR）、X-射線衍射等方法對(duì)羥基喜樹堿-HSPC脂質(zhì)體的質(zhì)量進(jìn)行了鑒別和檢查，結(jié)果表明羥基喜樹堿在載體中以非晶形存在。
　　 依照中國藥典2005版二部附錄有關(guān)要求，對(duì)實(shí)驗(yàn)室三批制劑進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)方法學(xué)和穩(wěn)定性研究，制定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為新藥申報(bào)和工業(yè)生產(chǎn)提供了良好的臨床前研究基礎(chǔ)。
　　 注射用

5、羥基喜樹堿脂質(zhì)體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括制劑的性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定以及穩(wěn)定性試驗(yàn)等方面，其中含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定采用高效液相色譜法，經(jīng)色譜條件的摸索和方法學(xué)的考察，能精密準(zhǔn)確的測(cè)定樣品含量，在此基礎(chǔ)上制定了注射用羥基喜樹堿脂質(zhì)體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；按此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批制劑進(jìn)行了質(zhì)量檢查，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。
　　 實(shí)驗(yàn)室三批制劑的穩(wěn)定性考察包括：影響因素試驗(yàn)（高溫、高濕、光照）加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明注射用羥基喜樹堿脂質(zhì)體在高溫、高