PEG修飾人重組粒細(xì)胞集落刺激因子的制備工藝及性質(zhì)研究.pdf_第1頁
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1、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種譜系特異性生長(zhǎng)因子,主要功能為促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和分化。其作為藥物主要應(yīng)用于由于接受化療而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的病人,有效提升病人體內(nèi)的白細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)病人的免疫力。類似于很多蛋白質(zhì)藥物,rhG-CSF體內(nèi)半衰期短,易被酶水解和腎消除,因此實(shí)際應(yīng)用時(shí)需要多次注射維持血藥濃度。聚乙二醇化是一種對(duì)蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行 PEG共價(jià)修飾的技術(shù),通過增加蛋白質(zhì)藥物分子的流體動(dòng)力學(xué)體積,減少了腎清除,從而延長(zhǎng)了蛋白

2、質(zhì)藥物的血漿半衰期。本文的研究致力于PEG-rhG-CSF的制備工藝,在保持rhG-CSF活性的同時(shí)延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。
  本文的研究主要包括以下幾個(gè)方面:
  1、rhG-CSF在大腸桿菌中表達(dá)多以包涵體形式存在,而外源蛋白形成的包涵體必須經(jīng)過變性、在折疊復(fù)性,才能得到有活性的蛋白產(chǎn)物,因此,包涵體的復(fù)性成為大規(guī)模制備 rhG-CSF的關(guān)鍵技術(shù)之一。本研究針對(duì)影響包涵體復(fù)性的因素,包括pH值、溫度、尿素含量、反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行

3、考察優(yōu)化。同時(shí),摸索復(fù)性液配方中尿素濃度,精氨酸濃度,氧化型/還原型谷胱甘肽比例,甘油所占比例,以提高包涵體的復(fù)性效率。
  2、由于rhG-CSF易被酶水解和腎消除,因此體內(nèi)半衰期短。本研究采用PEG修飾的方法擴(kuò)大rhG-CSF分子的流體動(dòng)力學(xué)體積,在不影響rhG-CSF活性的同時(shí),增大其體內(nèi)半衰期,并對(duì)修飾后分子的活性進(jìn)行檢測(cè)。
  3、制備的PEG-rhG-CSF由于分子結(jié)構(gòu)和理化特性有些微改變,因此其保存條件與原型相

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