低氧條件下E3泛素連接酶Siah2致慢性髓系白血病伊馬替尼耐藥機制的初步研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2010級碩士學位論文低氧條件下E3泛素連接酶Siah2致慢性髓系白血病伊馬替尼耐藥機制的初步研究PreliminaryresearchonE3ubiquitinligasesSiah2contributestoimatinibresistanceinchronicmyeloidleukemiainhypoxiacondition課題來源：國家自然科學基金項目(81170521)學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在

2、學院肖小珍劉曉力主任醫(yī)師教授內(nèi)科學(血液病)普通全日制學術(shù)型碩士研究生第一臨床醫(yī)學院2013年5月21日廣州摘要低氧作為一種獨立特征廣泛存在于各種腫瘤中已日益受到重視，眾多研究表明低氧一方面通過刺激微環(huán)境表達多種細胞因子使腫瘤細胞自身生物性狀調(diào)整以適應(yīng)缺氧環(huán)境，另一方面在持續(xù)低氧情況下，還可通過誘導細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等的表達促進血管生成改變微環(huán)境，促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，進而介導多藥耐藥‘7。9】。白血病細胞的大量增殖及

3、繼發(fā)貧血加重骨髓低氧，RoyS等報道嚴重低氧(09％一1O％)，可促使鼠和人造血干細胞的自我更新，另有研究也證明低氧調(diào)控CD34CML細胞的增殖和分化，最新研究發(fā)現(xiàn)，低氧維持白血病干細胞處于G0期，進而成為白血病復發(fā)的根源，但具體機制尚不清楚【l。SIAH家族是果蠅sina(seveninabsentia)基因產(chǎn)物的類似物，其N端有環(huán)形的起催化作用結(jié)構(gòu)域，C端有底物結(jié)合域(SBD)，兩者之間為兩個鋅指結(jié)構(gòu)。Siah2是E3泛素連接酶復合

4、物的成員，可介導多種蛋白經(jīng)泛素蛋白酶體途徑降解。Siah2作用底物的特異性取決于細胞應(yīng)對的壓力類型，它包括TNFQ誘導凋亡過程中的激酶調(diào)節(jié)因子(TRAF2)，Ras／Raf信號轉(zhuǎn)導通路中的激酶調(diào)節(jié)因子(Sprouty2，SPRY2)，p38／JNK信號轉(zhuǎn)導通路，線粒體生物合成過程中的(OGDCE2)和低氧調(diào)節(jié)過程中的脯氨酰羥化酶(PHDl／3)天冬酰胺羥化酶(FIH)等。既往研究提示：在腫瘤發(fā)展過程中，距離血管網(wǎng)較遠的低氧區(qū)域形成。如果

5、此低氧區(qū)域持續(xù)存在，則導致腫瘤細胞發(fā)生低氧反應(yīng)，Siah2的表達和活性增加，Siah2／PHD／HIF1Q通路轉(zhuǎn)導增強，PHD被降解，低氧反應(yīng)的中心調(diào)控者HIF1Q穩(wěn)定性增加，上調(diào)VEGF、FGF2、HGF等細胞因子的轉(zhuǎn)錄水平，促進血管生成，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。造血干細胞生存的微環(huán)境是低氧的(正常成人的骨髓氧分壓僅為20mmUg，而正常動脈血氧分壓為lOOmmHg)，正如休眠的種子需要保存在干燥、封閉的低氧環(huán)境中，以更好地保持再次萌發(fā)的潛