E3泛素連接酶Siah2介導(dǎo)的慢性髓性白血病耐藥與低氧微環(huán)境相關(guān)機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級碩士學(xué)位論文E3泛素連接酶Siah2介導(dǎo)的慢性髓性白血病耐藥與低氧微環(huán)境相關(guān)機制研究StudyofhypoxiaandmicroenvironmentrelatedmolecularmechanismoflmatinibresistanceinchronicmyeloidleukemiainducedbyE3ubiquitinligasesSiah2課題來源：國家自然科學(xué)基金項目(81170521)學(xué)位申請人導(dǎo)師姓

2、名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院肖雅娟劉曉力主任醫(yī)師教授內(nèi)科學(xué)(血液病)普通全日制學(xué)術(shù)型碩士研究生第一臨床醫(yī)學(xué)院答辯委員會主席李揚秋教授答辯委員會委員譚獲教授平寶紅教授徐兵教授江千里副教授2014年5月4日廣卅摘要慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞耐藥的機制包括基因組的不穩(wěn)定導(dǎo)致BCRABL基因的突變，BCRABL蛋白下游的激酶或不依賴BCRABL激酶的其他通路的異常激活以及TKI藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的上調(diào)或下調(diào)表達(dá)等。目前出現(xiàn)的治療策略主要有：針對

3、更廣泛靶點以及BCRABL突變的TKI藥物的更新，針對其他靶點的聯(lián)合用藥，還有靶向攻擊白血病干細(xì)胞的藥物。低氧作為一種重要微環(huán)境因素，在許多腫瘤微環(huán)境發(fā)病機制中的地位日益重要。低氧刺激下激活Hifla通路，導(dǎo)致諸血管生長因子(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)、纖維母細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactorFGF)引起新生血管形成，利于腫瘤細(xì)胞的加速增殖，侵襲力增刮7‘9】。LSC

4、s的靜止?fàn)顟B(tài)的維持的關(guān)鍵因素之一就是低氧分壓，Hifla相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動，控制了LSCs的細(xì)胞周期程序，使干細(xì)胞處于GO期，對化療及放療的敏感度降低【101。Siah(Seveninabsentia)是一類泛素連接酶家族，包括Siallla、Siahlb和Siah2111]41，參與Hifla介導(dǎo)的低氧細(xì)胞信號通路。在低氧濃度刺激下，脯氨酸羥化酶(prolinehydroxylase，PHDs)復(fù)合物分解為單體，PHD3與Siah2

5、結(jié)合力提高，降解作用增強，從而使Hifla降解率減低，保證低氧條件下Hifla的高濃度【l51。在乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌等腫瘤的研究中證明：抑制或敲除Siah2基因，腫瘤的增殖力、侵襲力及耐藥性都顯著下降了，提示著Siah2可作為克服惡性腫瘤耐藥的一個重要靶點[1618]。PYHL和維生素K3已被研究證實可作為Siah2的抑制劑，影響其下游的分子通路及生物學(xué)效應(yīng)【18】。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells

6、，MSCs)作為骨髓微環(huán)境的重要組成成分，能夠促進HSCs進入GO期維持骨髓造血干細(xì)胞的全能性，在低氧刺激下MSCs的Akt通路激活，利于其生存，促進其遷徙，并分泌VEGF、PGF、HGF促進組織在缺氧條件下的修復(fù)。MSCs可能通過某種機制與LSCs相互作用，作為微環(huán)境誘導(dǎo)的重要角色9，201。基于上述研究背景，我們發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境與CML對TKI的耐藥之間的關(guān)系仍存在許多可探討的問題。Siah2作為低氧相關(guān)信號通路的一個重要蛋白，是II