抑癌基因SLC5A8在食管癌組織中的甲基化狀態(tài)分析.pdf

1、大連醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文抑癌基因SLC5A8在食管癌組織中的甲基化狀態(tài)分析姓名：雷霆申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：中西醫(yī)結(jié)合指導(dǎo)教師：胡祥20090601化／去乙?；炔煌瑺顟B(tài)。而DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的表觀修飾途徑之一，主要發(fā)生在CpG島二核苷酸序列的胞嘧啶上，并證實(shí)與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因的表達(dá)。DNA的甲基化是指生物體由

2、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases，DNMTs)所催化介導(dǎo)下，以S腺苷蛋氨酸(sadenosylmethionine，SAM)作為甲基基團(tuán)的供體，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上，生成5mC的過程。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)至少有三種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶參與DNA甲基化的形成和維持，包括DNMTl、DNMT3a及DNMT3b。甲基轉(zhuǎn)移酶催化DNA甲基化的形成，包括從頭甲基化(denovomethylation)和維持甲基化(maint

3、enancemethylation)。DNMTs活性的增加可以使DNA發(fā)生異常甲基化并可引起染色體的不穩(wěn)定。甲基轉(zhuǎn)移酶的異常表達(dá)有可能對(duì)多個(gè)基因包括SLC5A8及腫瘤的CpG島甲基化表型產(chǎn)生重要的影響。在腫瘤組織中存在著全基因組的廣泛的低甲基化和CpG島局部的高甲基化的異常現(xiàn)象，它既是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要特征又是其產(chǎn)生的重要原因。DNA甲基化降低了基因序列與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的親和力，導(dǎo)致受累基因完全不能轉(zhuǎn)錄從而喪失其功能。這種表型遺傳

4、修飾沒有改變基因的序列，但是對(duì)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)卻起到重要的調(diào)控作用。多基因、多位點(diǎn)的同時(shí)DNA甲基化也被稱作CpG島甲基化表型(CpGIslandMethylatorPhenotype，CIMP)，不同CpG島甲基化表型的腫瘤其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及預(yù)后都不盡相同，許多研究證實(shí)CpG島甲基化表型涉及一系列腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。目前對(duì)于腫瘤相關(guān)基因的異常甲基化狀態(tài)的研究是腫瘤發(fā)生機(jī)制研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來的

5、研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因SLC5A8(thesolutecarrierfamily5member8gene)與人類多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。SLC5A8位于人染色體的12q2223，屬NA／葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員，是由NA偶聯(lián)的轉(zhuǎn)運(yùn)短鏈脂肪酸(SCFAs)和其它單羧酸，如乳酸鹽、丙酮酸鹽的載體；同時(shí)新近發(fā)現(xiàn)其亦是一種抑癌基因，其外顯子l的CpG島的甲基化及組蛋白去乙?；墒蛊浠虮磉_(dá)沉默，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。目前已在多神惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)其異常高甲基