外周血可溶性CXCL16與慢性腎臟病的臨床相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景
　　 慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率在逐年上升。有證據(jù)證明慢性腎臟病患者不僅存在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)代謝異常，還存在慢性炎癥及氧化應(yīng)激。脂質(zhì)代謝異常腎損傷已經(jīng)有了一系列研究，高脂血癥是腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已有共識(shí)。已有實(shí)驗(yàn)證明低密度脂蛋白(LDL)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可以同時(shí)對(duì)腎臟系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞造成損傷，動(dòng)物與臨床研究表明氧化低密度脂蛋白(oxidized lipoproteins，ox-LD

2、L)能直接參與導(dǎo)致CKD的炎癥與氧化應(yīng)激的病理過(guò)程。
　　 目前已有多項(xiàng)研究提示CXCL16(C-X-C chemokine ligand16)在腎臟病的發(fā)病與病情進(jìn)展過(guò)程中扮演了總要的角色，其作用可能是介導(dǎo)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的攝取與脂質(zhì)細(xì)胞毒性、趨化炎癥細(xì)胞的組織浸潤(rùn)等。在對(duì)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)腎炎時(shí)前炎癥因子可以促進(jìn)CXCL16表達(dá)上調(diào)。在人系膜細(xì)胞培養(yǎng)的研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)IFN-γ、TNF-α、IL-1β

3、能誘導(dǎo)系膜細(xì)胞膜表面CXCL-16表達(dá)的增加，介導(dǎo)系膜細(xì)胞攝取ox-LDL，同時(shí)使系膜細(xì)胞增值及遷移增加。足細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要構(gòu)成成分，其損傷在腎小球損傷、硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，目前也有證據(jù)表明也發(fā)現(xiàn)CXCL16在足細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)并并作為清道夫受體結(jié)合低密度脂蛋白。對(duì)體外培養(yǎng)的足細(xì)胞、鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠腎組織及糖尿病腎病患者腎組織的研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)CXCL-16可以誘導(dǎo)足細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白原及活性氧族，并使ox-LD

4、L內(nèi)吞增加，對(duì)足細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架造成破壞。糖尿病患者腎組織中也發(fā)現(xiàn)CXCL-16表達(dá)的上調(diào)與ox-LDL呈正相關(guān)，且雙重免疫熒光顯示兩者有共同空間位點(diǎn)。這更進(jìn)一步證實(shí)了CXCL-16在足細(xì)胞損傷中的作用。在尿路梗阻誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化大鼠模型中發(fā)現(xiàn)小管間質(zhì)CXCL-16表達(dá)較對(duì)照組有明顯升高，而且高脂飲食可促進(jìn)CXCL-16表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)更嚴(yán)重的炎細(xì)胞浸潤(rùn)和病理?yè)p傷。對(duì)腎小球基底膜抗體介導(dǎo)的腎小球腎炎動(dòng)物模型的研究表明用相應(yīng)的抗體對(duì)CXCL1

5、6進(jìn)行抑制可以減弱腎炎的進(jìn)展，其機(jī)制可能是減少了腎組織局部的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。用anti-CXCL-16抗體對(duì)模型進(jìn)行干預(yù)可以明顯減輕腎組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)及組織損傷損傷，血尿生化指標(biāo)有明顯好轉(zhuǎn)，提示對(duì)CXCL-16的也許可以作為腎病治療的靶分子。
　　 盡管已經(jīng)有了一些基礎(chǔ)研究證明CXCL16與腎臟損傷進(jìn)展相關(guān)，但其與慢性腎臟病臨床的相關(guān)性仍然知之甚少?；A(chǔ)研究中的一些結(jié)論或推斷是否與臨床相一致?CXCL16是否可作為腎臟病臨床新的預(yù)測(cè)性

6、指標(biāo)甚至新的治療靶點(diǎn)?這些都有待進(jìn)一步研究。
　　 研究目的
　　 檢測(cè)輕微病變患者、透析前CKD患者以及長(zhǎng)期血液透析患者外周血可溶性CXCL16水平并研究其與患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性，以期探討CXCL16與腎損傷進(jìn)展的關(guān)系及其預(yù)測(cè)性。
　　 研究方法
　　 本課題選用長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科就診86例輕輕微病變患者，147例透析前CKD患者，83例長(zhǎng)期血液透析患者，44例健康對(duì)照人群；采用用酶聯(lián)免疫定量分析的方法

7、測(cè)定其外周血可溶性CXCL16水平；收集患者一般臨床資料與各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)可溶性CXCL16水平與臨床各項(xiàng)檢查指標(biāo)分別進(jìn)行單因素相關(guān)分析和多元逐步回歸分析。
　　 研究結(jié)果
　　 1.輕微病變組：CXCL116與24小時(shí)尿蛋白、血肌酐、CHO、LDL存在正相關(guān)；與病程、尿微量白蛋白、血漿白蛋白、收縮壓、舒張壓呈負(fù)相關(guān)；與免疫抑制藥物存在正相關(guān)關(guān)系，與性別不存在相關(guān)關(guān)系(p<0.05)。激素治療后需要使用免疫抑制劑組

8、CXCL16水平高于不需使用免疫抑制劑組(p<0.05)。
　　 2.透析前CKD組：CXCL16水平與收縮壓、舒張壓、病程(月)、CHO、鈣磷乘積和肌酐呈正相關(guān)；與血紅蛋白、血漿白蛋白和GFR呈負(fù)相關(guān)；與CVD病史、降壓藥種數(shù)存在正相關(guān)關(guān)系(p<0.05)。
　　 3.長(zhǎng)期透析組：CXCL16水平與血漿白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)性，與LVMI具有正相關(guān)性(p<0.05)。
　　 4.三組與健康對(duì)比組兩兩比較：各組CXC

9、L16水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可認(rèn)為各組CXCL16水平不全相同(p<0.05)。對(duì)照組<透析前組(p<0.05)<輕微病變組(p<0.05)=長(zhǎng)期透析組(p=0.087)。
　　 研究結(jié)論
　　 1.輕微病變患者、透析前CKD患者及長(zhǎng)期血液透析患者外周血可溶性CXCL16水平高于健康人群；
　　 2.輕微病變患者CXCL16水平與低蛋白血癥、尿蛋白定量及脂質(zhì)代謝異常等病情活動(dòng)性指標(biāo)存在相關(guān)性，較高的CXCL16水平

10、提示患者出現(xiàn)難治性腎病綜合癥可能性大，可考慮提前免疫抑制劑干預(yù)；
　　 3.透析前CKD患者CXCL16水平與病程長(zhǎng)短、低蛋白血癥及腎臟功能的丟失相關(guān)，其高水平有可能預(yù)示CKD進(jìn)展程度；
　　 4.長(zhǎng)期血液透析患者CXCL16水平與低蛋白血癥及LVMI相關(guān)，提示患者低營(yíng)養(yǎng)、微炎癥狀態(tài)及遠(yuǎn)期心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)；
　　 5.三組患者中輕微病變組CXCL16水平與長(zhǎng)期透析患者相當(dāng)，透析前CKD患者相對(duì)較低，提示可能在腎臟