血腦屏障上的P-糖蛋白,多藥耐藥蛋白2和乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白對(duì)奎硫平的作用.pdf_第1頁
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文檔簡(jiǎn)介

1、一、目的: 建立同時(shí)測(cè)定大鼠腦脊液、腦組織及血漿中奎硫平及其活性代謝物7-羥基奎硫平,7-羥基N-烷基奎硫平的方法;在體內(nèi)研究奎硫平及其活性代謝物是否是血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp),多藥耐藥蛋白2(MRP2)、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白(BCRP)的底物;并初步探討血管-腦脊液屏障上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的編碼基因mdrla表達(dá)水平的個(gè)體差異對(duì)奎硫平進(jìn)入中樞的影響。 二、方法: 1.給藥及采樣1.1選用清潔級(jí)健康

2、成年雄性SD大鼠160只按體重進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì),分為四組。分別腹腔注射生理鹽水、維拉帕米(1 mg·kg-1)、丙磺舒(100 mg·kg-1)和泮托拉唑(18.8 mg·kg-1),15分鐘后灌服奎硫平(3.6 mg·kg-1),于0,0.5,1,1.5,2,4,6和8 h各處死5只斷頭取血,同時(shí)在冰臺(tái)上快速取腦組織。 1.2選用清潔級(jí)健康成年雄性SD大鼠40只按體重進(jìn)行完全隨機(jī)設(shè)計(jì),分為兩組。分別腹腔注射生理鹽水和維拉帕米(

3、1 mg·kg-1),15分鐘后灌服奎硫平(3.6 mg·kg-1),于0,0.5,1,1.5,2,3,4,6和8 h尾靜脈取血,同時(shí)經(jīng)枕骨大孔采集腦脊液。采集完成后,快速在冰臺(tái)上取出腦組織,置于液氮中保存。 2.生物樣品測(cè)定方法2.1采用UPLC-MS/MS測(cè)定全血、腦脊液及1.1中取出的腦組織中奎硫平及其兩種活性代謝物的濃度。 2.2采用RT-PCR測(cè)1.2腦組織中mdrla表達(dá)水平。 三、結(jié)果: 1

4、.生物樣本中藥物濃度的測(cè)定結(jié)果用UPLC-MS/MS法測(cè)定奎硫平及其兩種活性代謝物的濃度。在血漿中,QP,QP-OH,QP-ND分別在0.08~155 ng·mL-1、0.05~98 ng·mL-1和0.07~670 ng·mL-1濃度范圍內(nèi)線性良好。在腦脊液中QP,QP-ORQP-ND分別在0.02~38.8ng·mL-1、0.01~29.5 ng·mL-1和0.01~134ng·mL-1濃度范圍內(nèi)線性良好。在腦組織勻漿液中QP,QP

5、-OH,QP-ND分別在0.02~38.8 ng·mL-1、0.01~29.5 ng·mL-1和0.01~134 ng-mL-1濃度范圍內(nèi)線性良好。方法回收率均在87%~105%范圍內(nèi),日間和日內(nèi)精密度均<16%。 2.大鼠灌服奎硫平腦/血漿藥物濃度比的AUC0-8hQP,第I組為22.14±4.18 ng·h·mL-1;第II組為28.49±3.7 ng·h·mL-1;第III組為24.95±3.5 ng·h·mL-1;第IV

6、組為48.76±5.8 ng·h·mL-1,僅有第II、IV組與第I組相比,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 QP-OH:第I組為4.62±1.46 ng·h·mL-1;第II組為5.84±2.48 ng·h·mL-1;第III組為8.04±1.83 ng·h·mL-1;第IV組為15.49±2.84 ng·h·mL-1。僅有第IV組與第I組相比,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 QP-ND:第I組為3.26

7、±1.90 ng·h·mL-1;第II組為1.69±81 ng·h·mL-1;第III組為8.92±1.54 ng·h·mL-1;第IV組為4.04±1.35 ng·h·mL-1。第III組與第1組相比,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 3.腦脊液/血漿藥物濃度-mdrla表達(dá)水平的關(guān)系3.1腦脊液/血漿QP藥物濃度比的AUC0-8h: 第I組為22.23±1.74 ng·h·mL-1;第II組為25.95±1.40 ng

8、-h·mL-1。兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 3.2腦脊液/血漿QP藥物濃度比值隨著mdrla表達(dá)水平的增加而降低,兩者的擬合回歸曲線為Y=161.26e-1.65X,相關(guān)系數(shù)r=-0.940。 四、結(jié)論: 1.在體內(nèi),QP通過P-gp,BCRP轉(zhuǎn)運(yùn),QP-OH可通過BCRP轉(zhuǎn)運(yùn),QP-ND能通過MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)。 2.隨著血管.腦脊液屏障上mdrla的表達(dá)水平的增加,奎硫平進(jìn)入中樞的程度呈指數(shù)降低

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