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文檔簡介
1、急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種進(jìn)行性惡性血液病,好發(fā)于兒童及成年人。近年來,隨著對疾病認(rèn)識(shí)的深入及治療方案的不斷改進(jìn),ALL的預(yù)后明顯改善。然而,此病在大多數(shù)病人仍易復(fù)發(fā)及產(chǎn)生耐藥,整體存活率低。越來越多的證據(jù)表明ALL的復(fù)發(fā)和耐藥與骨髓微環(huán)境,如骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)對ALL細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。但白血病細(xì)胞及微環(huán)境相互作用的機(jī)制還不清楚。因此研究骨髓微環(huán)境對ALL細(xì)胞的
2、保護(hù)機(jī)制,對于提高療效乃至治愈ALL有重要作用。本研究中我們檢測了BMSC對阿糖胞苷(Ara—C)誘導(dǎo)的ALL細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用,并利用各種分子生物技術(shù),體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究其可能的分子機(jī)制。首先我們將Reh,RS4;11,SEMK23種ALL細(xì)胞株與人和鼠的BMSC細(xì)胞共培養(yǎng),模擬骨髓微環(huán)境,并用Ara-c誘導(dǎo)ALL細(xì)胞凋亡。流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)BMSC能顯著減少ALL細(xì)胞的凋亡。BMSC同樣可抑制ALL病人的原代白血病細(xì)胞的自發(fā)性凋亡及A
3、ra-C誘導(dǎo)的凋亡。Western blot檢測結(jié)果也證實(shí)了BMSC可逆轉(zhuǎn)Ara-C誘導(dǎo)的ALL細(xì)胞Caspase3,PARP,Bcl-2蛋白被剪切,同時(shí)伴有p21,Cyclin A,CDK2表達(dá)的減少。此外,BMSC還能加快ALL的細(xì)胞周期進(jìn)程,促進(jìn)其增殖。我們發(fā)現(xiàn)與BMSC共培養(yǎng)可導(dǎo)致Akt的磷酸化,而用PI3k抑制劑LY29400抑制Akt的磷酸化可增加ALL細(xì)胞的凋亡。但是利用CXCR4的拮抗劑AMD3100并不能抑制BMSC的
4、保護(hù)作用。為了進(jìn)一步探索參與保護(hù)機(jī)制的分子,我們利用基因芯片,蛋白質(zhì)芯片等,檢測了在Ara-C作用下單獨(dú)培養(yǎng)和共培養(yǎng)Reh細(xì)胞基因和蛋白表達(dá)的變化.結(jié)果表明許多的信號(hào)通路參與該過程,包括凋亡通路,細(xì)胞周期等,與上述結(jié)果相符。半定量RT-PCR驗(yàn)證了顯著差異表達(dá)的基因。我們從中發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)組的Lef-1,C-myc及CyclinD1表達(dá)增加,Western blot也同樣發(fā)現(xiàn)了β-catenin的表達(dá)增加,提示BMSC可通過活化ALL細(xì)胞的
5、Wnt通路起到保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),小分子抑制劑XAV939能夠有效抑制β-catenin的表達(dá),從而抑制共培養(yǎng)系統(tǒng)中ALL細(xì)胞的Wnt通路的活化,并最終逆轉(zhuǎn)BMSC對ALL細(xì)胞的保護(hù)作用,增加Ara-C誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此抑制劑不但作用于ALL細(xì)胞,而且作用于保護(hù)ALL細(xì)胞的BMSC。預(yù)計(jì)這種雙重作用使它可能成為將來ALL治療中與化療聯(lián)合用藥的優(yōu)先選擇。最后我們聯(lián)合Ara-C及XAV939治療Rehluc/SCID小鼠,通過持續(xù)定期
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