基于微管蛋白抗癌藥紫杉醇類似物的QSAR建模及分子對接研究.pdf

1、從紅豆杉樹皮中分離得到的雙帖類天然產(chǎn)物紫杉醇是當(dāng)今最重要的臨床抗癌藥物之一，可用于卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤等癌癥的治療。它通過誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白的聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂阻滯于G2/M期而使癌細(xì)胞死亡。因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜，抗癌作用機(jī)理獨(dú)特，紫杉醇的研究受到廣泛關(guān)注。然而，其應(yīng)用也因水溶性差、多重抗藥性、選擇性低等缺點(diǎn)受到了限制。因此，進(jìn)一步研究結(jié)構(gòu)修飾對活性的影響，探討紫杉醇及類似物與αβ-微管蛋白的相互作用模式，尋

2、找綜合性能好的新型紫杉醇類抗癌藥物具有重要意義。
　　 本研究主要從定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR，3D-QSAR）和分子對接（Molecular docking）兩方面著手進(jìn)行基于配體及基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。研究結(jié)構(gòu)修飾對紫杉醇活性的影響，并探討紫杉醇及類似物與αβ-微管蛋白的相互作用情況，明確其活性構(gòu)象，為開發(fā)活性高、水溶性好、毒副作用低的紫杉醇類抗癌藥物提供理論基礎(chǔ)。研究主要包括以下三部分內(nèi)容：
　　 1.采用偏最

3、小二乘法（PLS）、主成分回歸（PCR）、逐步多重線性回歸（STEPWISE）及遺傳算法（GTA）等統(tǒng)計(jì)方法對紫杉醇、紫杉醚及35個(gè)C-2、C-10和C-3'位結(jié)構(gòu)修飾且具有抗多重耐藥性人卵巢癌細(xì)胞（NCI/ADR）毒性的紫杉烷類似物進(jìn)行二維定量構(gòu)效關(guān)系模型的構(gòu)建。并應(yīng)用全交叉驗(yàn)證、隨機(jī)檢測及外部預(yù)測等方法對模型的內(nèi)部及外部預(yù)測能力進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果表明：基于遺傳算法所建模型具有良好的統(tǒng)計(jì)顯著性、內(nèi)部及外部預(yù)測能力。該模型共引入四個(gè)變量

4、：電子拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)S_sCH3、疏水參數(shù)Atype_C_25、投影指數(shù)Shadow-XZ及分子連接性指數(shù)CHI-V-2。它們對活性貢獻(xiàn)大小順序依次為S_sCH3 >Atype_C_25>Shadow-XZ>CHI-V-2。其中，增大S _sCH3和Shadow-XZ有利于抗癌活性的提高，而另外兩個(gè)變量對活性的影響正好與此相反。
　　 2.應(yīng)用密度泛函理論的B3LYP方法和6-31G*基組對紫杉醇及6個(gè)14β-取代、D環(huán)開環(huán)并形成

5、2，3，4，20-四氫呋喃環(huán)、C1-OH、C7-OH和C9=O缺失的類似物進(jìn)行幾何優(yōu)化，并采用InsightⅡ軟件的Affinity方法模擬它們與αβ-微管蛋白間的相互作用。研究結(jié)果表明：紫杉醇1-OH、7-OH和C9=O基團(tuán)的缺失對其幾何構(gòu)型、與αβ-微管蛋白的相互作用模式影響較小，但與αβ-微管蛋白的范德華作用能減少。而13側(cè)鏈移到14β位或D環(huán)開環(huán)形成四氫呋喃環(huán)類似物的幾何構(gòu)型變化較大，不能滿足"T"型活性構(gòu)象要求，與αβ-微管蛋

6、白的范德華相互作用減弱，而且D環(huán)開環(huán)形成四氫呋喃環(huán)還使靜電相互作用顯著減弱。
　　 3.運(yùn)用Affinity方法對一系列C-5'和C-10位結(jié)構(gòu)修飾的紫杉醇類似物進(jìn)行柔性對接研究，基于各訓(xùn)練集分子的最佳對接構(gòu)象，采用分子場分析（MFA），應(yīng)用遺傳偏最小二乘算法（G/PLS）方法進(jìn)行3D-QSAR模型的構(gòu)建。研究結(jié)果表明：立體場、靜電場及氫鍵作用場對微管聚合活性有重要影響。C3'-NBz附近有適當(dāng)?shù)臍滏I供體或受體、C-10位有體積