2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、 為了得到高效低毒的放線菌素D類似物,以放線菌素D和DNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)及放線菌素D類似物的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ),合成了兩個(gè)放線菌素D類似物([D-Phe2,L-Me-Leu5]2AMD和[D-Phe2,D-Me-Leu5]2AMD)以及母體。合成采用液相的方法,所有中間產(chǎn)物用質(zhì)譜、1HNMR和[α]D表征,終產(chǎn)物用高分辨質(zhì)譜(HR-MS)、1HNMR和[α]D表征。 我們已經(jīng)研究了十四個(gè)類似物抗腫瘤活性,為了更加明白類似物抗腫瘤活

2、性產(chǎn)生差異的分子基礎(chǔ),本實(shí)驗(yàn)中采用UV-Vis光譜法測(cè)定了類似物和小牛胸腺DNA的作用方式和作用強(qiáng)度,用pGEM質(zhì)粒/T7RNA聚合酶體外轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)測(cè)定了類似物抑制體外轉(zhuǎn)錄活性。 可見光譜顯示2位保持不變,延長或者縮短環(huán)肽中5位氨基酸側(cè)鏈的長度,用MeLeu、D-MeLeu、Me-alloIle和Sar替換原有的MeVal的類似物與母體作用方式相同,以嵌入作用與DNA結(jié)合;2位Phe取代的所有類似物從這種較強(qiáng)作用力變?yōu)檩^弱的側(cè)面結(jié)

3、合作用。得到了抑制轉(zhuǎn)錄50%的藥物濃度(IC50),發(fā)現(xiàn)放線菌素D類似物抑制轉(zhuǎn)錄活性與DNA結(jié)合活性密切相關(guān),相比較于DNA結(jié)合活性,體外轉(zhuǎn)錄抑制活性與抗腫瘤活性MTT結(jié)果的關(guān)系更密切。2位保持不變的類似物抑制轉(zhuǎn)錄活性優(yōu)于母體或者與母體相當(dāng)。環(huán)肽2位D-Phe的類似物中,其5位取代為:Sar、D-MeAla、D-MeVal、MeLeu、D-MeLeu、Me-alloIle、L-MePhe、D-MePhe、D-Val和D-Phe的類似物,

4、抑制轉(zhuǎn)錄活性較母體下降4-7倍,類似物2-D-Phe-5-D-MePhe,2-D-Phe-5-D-Phe,2-D-Phe-5-D-Val抑制轉(zhuǎn)錄活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及母體。由合成RNA的電泳圖譜我們推測(cè)某些類似物不僅抑制DNA模板的表達(dá),而且有明顯降解RNA作用。兩個(gè)活性實(shí)驗(yàn)均顯示出5位氨基酸的側(cè)鏈和N-甲基對(duì)放線菌素D的DNA結(jié)合活性和抑制轉(zhuǎn)錄活性有重要影響, 本論文的工作驗(yàn)證并補(bǔ)充了放線菌素D抗腫瘤作用發(fā)揮的機(jī)制以及構(gòu)效關(guān)系的研究,為

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