海洋抗癌藥et

1、Et-743,小組成員：易海玲 李彥霞 馮陽,綜述框架,產(chǎn)品介紹 生產(chǎn)工藝 現(xiàn)狀及展望,,1,,2,3,,3,1.1 概念,ET-743是從加勒比海鞘中分離得到的一種四氫異喹啉生物堿類化合物Ecteinascidin743的簡寫，用于治療軟組織肉瘤。,1.2 簡介,Ecteinascidin-743是1969年從加勒比海海鞘中分離提取到的海洋生物堿?？鼓[瘤活性比目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物的作用活性高出1～3個數(shù)量級。

2、該藥由Pharm Mar和Ortho Biotech公司聯(lián)合開發(fā)，于2007年7月被歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會批準上市銷售，用于治療難控制的軟組織肉瘤，產(chǎn)品名為Yondelis。作為治療卵巢癌的孤藥。,1.3 藥用機理,使DNA雙螺旋小溝處鳥嘌呤的N-2烷基化，阻斷DNA的復(fù)制和合成，抑制腫瘤細胞分裂生長。抑制遺傳修復(fù)途徑。干擾細胞周期導(dǎo)致p53依賴性的程序性死亡。擾亂腫瘤細胞微管網(wǎng)絡(luò)在DNA和拓撲異構(gòu)酶Ⅰ之間引起交聯(lián)。,2 生產(chǎn)工

3、藝,生物分離化學(xué)合成,2.1 自然提取,,逆流層析,乙醇浸提,二維核磁共振,,雖然自然提取操作相對比較簡單，但是獲取量極少（最高獲取量為0.0001%），為滿足前期科研的需求，歐洲對海鞘進行了大規(guī)模養(yǎng)殖。,2.2.1 化學(xué)合成全合成,目前只有四個小組完成化學(xué)全合成：1996年，Corey課題組經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合成，總收率0.53% 。2002年，Endo等經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合成，總收率提高到0.78% 。2006年，

4、報導(dǎo)了2個全合成完成案例，將反應(yīng)過程縮減到31步，收率提高到了1.7% 。,以上化學(xué)全合成步驟較為繁瑣，反應(yīng)要求的條件還無法達到工業(yè)化生產(chǎn)的要求，現(xiàn)階段的合成方法還不能解決藥源問題。但是ET-743化學(xué)全合成方法任然值得大家的關(guān)注和重視，具有巨大前景。,2.2.2 化學(xué)合成半合成,2000年，Cuevas等由cyanosafracin B為起始原料進行了半合成研究，共經(jīng)過21步反應(yīng)以1.0％的總收率得到ET-743。作為如今藥物的來源。

5、,,原料cyanosafracin B與ET-743相似的五環(huán)骨架和五個正確的手性中心， 只須對其它部位的取代基進行結(jié)構(gòu)修飾。cyanosafracin B可以通過發(fā)酵的方法由熒光假單胞菌大量獲得。,熒光假單胞菌,3 現(xiàn)狀及展望,毒副作用使用效果抗腫瘤譜結(jié)構(gòu)類似物抗腫瘤研究,3.1毒副作用,在使用較大劑量（1.5mg/m2)藥物治療時會出現(xiàn)中性白細胞減少，可逆的肝酶升高，嘔吐和疲勞等副作用。有研究表明間斷給藥優(yōu)于持續(xù)給藥。

6、固臨床上通常使用每三周1.5mg/m2的劑量。在未來用藥中通過劑量控制或?qū)λ幬镞M行有利的化學(xué)修飾等，使病人對藥物有更好的耐受性。,3.2 使用效果,對無惡化的腫瘤用ET-743在生存期方面明顯優(yōu)于常規(guī)用藥。對惡性腫瘤常規(guī)化療（阿酶素和異環(huán)磷酰胺）無效患者用藥，50%患者延長1年生存期，29.3%生存期達到兩年以上。,有研究表明ET-743與阿霉素有很好的協(xié)同作用，如與柔多比星對纖維肉瘤聯(lián)合用藥比單獨用藥活性有顯著增強。未來可運

7、用其協(xié)同作用與常規(guī)藥物配合使用，更大的提高病人的生存率。,3.3 抗腫瘤譜,在體外活性測試中，ET-743對包括白血病、黑素瘤、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、結(jié)腸癌、卵巢癌、直腸癌、腎癌、非小細胞肺癌及前列腺癌等腫瘤細胞都顯示良好的抑制活性。,所以，可以通過體內(nèi)的抗腫瘤活性研究，以及與抗癌藥物的協(xié)同作用，將ET-743運用到對其他腫瘤細胞治療中，作為其他腫瘤的主導(dǎo)或輔助用藥。,3.4 結(jié)構(gòu)類似物抗腫瘤研究,加勒比海鞘中的結(jié)構(gòu)類似物：

8、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-770。其他天然結(jié)構(gòu)類似物：ET-722、ET-736、ET-734-N12氧化物、ET-594、ET-597、ET-583、ET-596。,通過對結(jié)構(gòu)類似物的抗腫瘤研究，發(fā)現(xiàn)都具有腫瘤細胞毒活性，雖活性都不及ET-743，但這給予抗腫瘤研究更多的思路，可以通過對類似物不同官能團的保護、去保護及其他修飾等方法開發(fā)出更多的更有效的抗腫瘤藥物。,在該藥物上市的幾年里每年均