基于DNA相互作用的功能分子的合成、結(jié)構(gòu)及抗癌活性研究.pdf

1、基于DNA相互作用的功能分子設(shè)計(jì)、合成、結(jié)構(gòu)及相關(guān)性質(zhì)研究,以其在藥物設(shè)計(jì)與合成及藥物作用機(jī)理研究方面的重要意義,引起廣泛的興趣。本論文以尋找具有抗癌活性的功能分子為主要目標(biāo),以草酰胺橋聯(lián)的多核配合物和天然有機(jī)物等功能分子為研究對(duì)象,圍繞功能分子的合成、結(jié)構(gòu)及抗癌活性和抗菌活進(jìn)行了較系統(tǒng)地研究,為靶向DNA新結(jié)構(gòu)類型無機(jī)抗癌藥物的合理設(shè)計(jì)提供了一定的理論依據(jù)和某些有用的信息,其主要研究工作體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:
　　 1、橋聯(lián)多核

2、配合物的合成與結(jié)構(gòu)解析?；诓蒗０坊挠行蚵?lián)功能及其配合物所表現(xiàn)出的抗癌活性,以合成的對(duì)稱和不對(duì)稱兩大類N,N'-雙取代草酰胺配體為橋基,應(yīng)用現(xiàn)代配位化學(xué)合成技術(shù)手段,通過變換合成條件,調(diào)控不同的金屬離子、橋基、端基配體、抗衡陰離子、溶劑等策略實(shí)現(xiàn)了合成配合物的種類、結(jié)構(gòu)和配位方式的多樣性,定向合成了4種雙核配合物、4種四核配合物和5種配位聚合物,1個(gè)羥橋與雙氧橋聯(lián)接的雙核鈷配合物;在應(yīng)元素分析、摩爾電導(dǎo)測(cè)定、紅外和電子光譜等手段對(duì)所

3、合成配合物進(jìn)行常規(guī)表征的基礎(chǔ)上,應(yīng)用X-射線衍射測(cè)定并解析了這14種配合物的單晶結(jié)構(gòu),揭示了這些配合物體系中的氫鍵和各種堆積等弱相互作用對(duì)構(gòu)筑超分子的影響。首次發(fā)現(xiàn)在由草酰胺基和疊氮酸根共同橋聯(lián)的配位聚合物[Cu2(heae)(N3)2]n中,疊氮酸根只采取μ-1,1一種橋聯(lián)方式參與構(gòu)筑二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu);在一維鏈狀聚合物{Mn[Cu(bhyox)]2}n·2nH2O中,草酰胺采取由環(huán)狀四核銅(Ⅱ)單元共用一個(gè)錳(Ⅱ)離子構(gòu)筑配位聚合物,這種

4、配位方式在含有羥基的草酰胺橋聯(lián)配合物中尚屬首例。上述化合物的合成,為抗腫瘤活性化合物的篩選提供了化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　 2、抗癌與抗菌活性研究。應(yīng)用SRB法和液體培養(yǎng)基稀釋法分別研究了所合成的橋聯(lián)多核配合物和天然小分子羥基魚藤素和魚藤酮的抗癌活性和抑菌活性。發(fā)現(xiàn)含有羥基的草酰胺配體和過氧橋橋聯(lián)的多核配合物對(duì)白血病細(xì)胞P388和人肝癌細(xì)胞株BEL7404具有明顯抑制作用,其最低IC50達(dá)8.1μM;羥基魚藤素和魚藤酮對(duì)大腸癌細(xì)胞HC

5、T8HCT8,人肝癌BEL7402,人卵巢癌細(xì)胞A2780等癌細(xì)胞株具有強(qiáng)的抑制作用,其最低IC50達(dá)0.1μM;抑菌活性研究表明,部分配合物對(duì)所供試的菌株表現(xiàn)強(qiáng)的抑菌活性。這些發(fā)現(xiàn)為從細(xì)胞水平上研究非鉑類的抗腫瘤活性化合物以及尋找新的殺菌劑提供了重要信息,開辟了橋聯(lián)多核配合物在生物領(lǐng)域應(yīng)用的新途徑。
　　 3、DNA相互作用與切割活性研究。采用紫外光譜、熒光光譜、粘度法、電化學(xué)及凝膠電泳等方法從定性和定量?jī)蓚€(gè)方面系統(tǒng)地研究了草

6、酰胺配體、多核金屬配合物以及羥基魚藤素和魚藤酮與鯡魚精DNA(HS-DNA)的相互作用及切割DNA活性,發(fā)現(xiàn)了羥基魚藤素和魚藤酮以及大部分橋聯(lián)多核配合物采取插入模式與DNA結(jié)合,其結(jié)合強(qiáng)度與金屬離子、橋基配體以及端基配體的結(jié)構(gòu)有關(guān),端基配體的剛性與平面度對(duì)DNA的結(jié)合強(qiáng)度具有調(diào)控作用;首次發(fā)現(xiàn)了3種含有羥基的不對(duì)稱草酰胺橋聯(lián)四核銅(Ⅱ)配合物通過水解磷酸二酯鍵對(duì)DNA有直接切割作用,其最低有效切割濃度達(dá)到12.5μM,為進(jìn)一步探討橋聯(lián)多

7、核配合物及天然小分子化合物等功能分子的抗癌機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系提供了一定的理論依據(jù)。
　　 4、靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制活性初探。突破目前基于喜樹堿類化合物構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)Topo Ⅰ抑制劑的束縛,初步探索了橋聯(lián)多核配合物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制活性。首次發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)草酰胺橋聯(lián)配合物[Cu2(heae)(Me2phen)2](ClO4)2·H2O和[Cu4(bhyox)2(phen)2](ClO4)2具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性,其抑制半數(shù)作用劑量(IC