PTEN、E-cadherin和CD44v6表達與食管癌浸潤轉移關系的研究.pdf

1、目的:食管癌是我國常見的惡性腫瘤，在全國惡性腫瘤死亡總數(shù)中占22.34％，僅次于胃癌，具第二位，死亡率河南省林州市居全國之首。食管癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移是一個多因素、多階段和多基因改變的連貫過程，其擴散和轉移是影響患者生存時間和質量的主要因素之一，目前對這一過程的研究主要集中在細胞與細胞間粘附功能的喪失和惡性腫瘤細胞突破基底膜向遠處游走的過程及相關因素上。 與張力蛋白同源10號染色體缺失的磷酸酶基因(phosphatase a

2、nd tensinhomology deleted on chromosome 10，PTEN)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙重特異磷酸酶活性的抑癌基因，該基因的突變或缺失與人類許多腫瘤有關。 E鈣粘蛋白(E-cadherin，E-cad)和CD44v6均為介導細胞與細胞、細胞與基質間相互作用的粘附分子，E-cadherin主要介導同型細胞的粘附功能，其表達下降或缺失時細胞間的相互粘附力下降，造成細胞容易分散而向外周浸潤性生長，一

3、旦獲得轉移的必要條件，就可脫離原發(fā)病灶而發(fā)生轉移，這已在對甲狀腺乳頭狀癌、膀胱癌、前列腺癌和膽囊癌等的研究中得到證實。 CD44v6使細胞與細胞之間的粘附作用發(fā)生改變，賦予腫瘤浸潤生長和轉移的能力。CD44v6促進轉移的作用機制可能是表達CD44v6的腫瘤細胞與淋巴管或血管內某一配體結合，使轉移到那里的腫瘤細胞可以更加穩(wěn)定地寄宿與生長，從而有效地形成轉移。近年來的研究證實，CD44v6的過量表達與乳腺癌、胃癌、食管癌等腫瘤的發(fā)生

4、、發(fā)展和浸潤轉移密切相關。 在惡性腫瘤發(fā)生機制的癌基因研究中，許多學者提出了基因協(xié)同作用假說，認為在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移的過程中，至少有兩個或兩個以上功能不同的異常激活的基因各自發(fā)揮不同作用，并在時間及空間上相互配合，協(xié)同促進了細胞的癌變。食管癌的發(fā)生發(fā)展是多因素的，目前雖然對其發(fā)生發(fā)展的相關因素分別有較多的研究，但多因素在食管癌浸潤轉移的協(xié)同作用及其相互之間關系的研究還不多。為進一步探討PTEN、E-cadherin和

5、CD44v6蛋白的表達與食管癌浸潤轉移的關系，尋求早期檢測食管癌發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移的指標及尋找抑制食管癌浸潤轉移的有效方法，本文采用免疫組織化學SP法檢測了39例高發(fā)區(qū)食管鱗癌組織、23例癌旁不典型增生組織和39例食管正常粘膜組織中PTEN、E-cadtlerin和CD44v6的表達情況，探討它們在食管癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移過程中是否具有協(xié)同作用，并探討它們相互之間的關系及作用機制，為進一步探討食管癌浸潤轉移機制及對其實施阻斷治療提

6、供理論基礎。 方法: 1．采用免疫組織化學SP法分別檢測39例食管鱗癌、癌旁不典型增生組織及其相應的正常食管粘膜組織中PTEN、E-cadherin和CD44v6蛋白的表達水平。分析三者在食管鱗癌不同分化程度、不同浸潤程度及有無淋巴結轉移時的癌組織中表達的差異性及其相關性。 2．統(tǒng)計學方法：應用SPSS10.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用x。檢驗、相關性檢驗用Spearman相關分析，以α=0.05為顯

7、著性檢驗水平。 結果: 1.39例食管正常粘膜組織PTEN蛋白陽性表達率為100％(39/39)，明顯高于癌組織中的64.10％(25/39，P(0.01)，而與非典型增生組織的86.96％(20/23)相比無明顯差異(P>0.05)。且其陽性表達率隨食管鱗癌分化程度的降低而降低，隨淋巴結的轉移而降低，差異有顯著性(P(0.05)。 2．在食管正常粘膜組織E-cadtlerin蛋白陽性表達率82.05％(32/3

8、9)，在非典型增生組織陽性表達率73.91％(17/23)，而在癌組織陽性表達率只有46.15％(18/39)，在食管癌組織的陽性表達水平明顯低于正常組織(P<0.01)。E-cadherin的陽性表達率隨著食管鱗癌分化程度的降低而降低，隨著淋巴結的轉移而降低，差異有顯著性(P<0.05)。 3、CD44v6蛋白在39例食管正常粘膜組織陽性表達率只有30.77％(12/39)，在非典型增生組織陽性表達率56.52％(13/23)

9、，而在癌組織陽性表達率為76.92％(30/39)。且其陽性表達率隨著腫瘤分化程度的降低而升高，隨著淋巴結的轉移而升高，差異有顯著性(P<0.05)。 4、隨著浸潤深度的增加，PTEN和E-cadherin的陽性表達率都明顯降低，PTEN在癌組織浸潤程度上的陽性表達率從淺肌層到纖維膜依次為：83.33％(5/6)、60％(3/5)、57.14％(16/28)，三組比較有明顯差異(P<0.05)；E-cadherin依次為：66.

10、67％(4/6)、60％(3/5)、39.29％(11/28)，三組比較有明顯差異(P<0.05)：而CD44v6蛋白的陽性表達率隨著癌細胞浸潤深度的增加而升高，從浸肌層到食管纖維膜依次為：50％(3/6)、60％(3/5)、85.71％(24/28)，三組比較有明顯差異(P<0.05)。 5、隨著癌細胞淋巴結的轉移，PTEN和E-cadherin的陽性表達率都明顯降低，PTEN在有淋巴結轉移的癌組織中陽性表達率為46.15％(

11、6/13)，明顯低于無淋巴結轉移時的73.08％(19/26)，差異有顯著性(P<0.01)；E-cadherin在有淋巴結轉移時為30.76％(4/13)，明顯低于無轉移時的53.85％(14/26)，差異有顯著性(P<0.05)；而CD44v6蛋白的陽性表達率隨著淋巴結的轉移而升高，在有淋巴結轉移時為92.31％(12/13)，明顯高于無淋巴結轉移時的69.23％(18/26)，差異有顯著性(P<0.05)。 6、E-cad

12、tlerin與PTEN的陽性表達呈正相關(P<0.01)；PTEN和CD44v6之間表現(xiàn)為負相關(P<0.01)：E-cadherin與CD44v6之間的表達亦表現(xiàn)為負相關(P<0.01)，三者都與腫瘤的浸潤和轉移密切相關，而與腫瘤的大小、臨床分期無關(P>0.05)。 結論: 1、PTEN的陽性表達率在食管鱗癌組織中表達較低，并隨著分化程度的降低而降低，隨著浸潤深度的增加而降低，隨著淋巴結的轉移而降低，提示PTEN基因

13、的失活(或缺失)及蛋白表達的下降在食管鱗癌的發(fā)生、分化及浸潤轉移過程中起重要作用。 2. E-cadherin的陽性表達率在食管鱗癌組織中較低，隨著癌組織分化程度的降低而降低，隨著癌組織浸潤深度的增加而降低，隨著癌細胞淋巴結的轉移而降低，提示食管鱗癌細胞的發(fā)生、分化及浸潤轉移可能與E-cadherin蛋白的低表達有關。 3、CD44v6的陽性表達率從正常粘膜到非典型增生至癌組織逐漸升高，隨著癌組織分化程度的降低而升高，隨

14、著癌組織浸潤深度的增加而升高，隨著癌細胞PTEN、E—cadherin和CD44v6表達與食管癌浸潤轉移關系的研究淋巴結的轉移而升高，提示CD44v6蛋白的表達可能促進了食管鱗癌細胞的生長、分化和浸潤轉移。 4．PTEN與E-cadherin陽性表達的正相關性、與CD44v6陽性表達的負相關性及E-cadherin和CD44v6陽性表達的負相關性，提示多因素參與了食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移。PTEN表達的異常在食管鱗癌的發(fā)生