腦利鈉肽治療二尖瓣置換術(shù)后肺動(dòng)脈高壓的藥效學(xué)研究.pdf

1、研究背景及實(shí)驗(yàn)?zāi)康?心臟瓣膜病合并肺動(dòng)脈高壓患者行瓣膜置換術(shù)后，雖血流動(dòng)力學(xué)得到改善，但體外循環(huán)過程中炎性介質(zhì)的釋放、血細(xì)胞的破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的損壞以及血管活性物質(zhì)的釋放等因素，導(dǎo)致術(shù)后部分患者肺動(dòng)脈高壓持續(xù)存在甚至較術(shù)前增加。肺高壓可增加右心后負(fù)荷，引起右心衰竭或低心排出量綜合征。腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，在人體主要存在和分泌于心室膈膜顆粒中，目前已經(jīng)成為國際公認(rèn)的心力衰竭的重要血漿標(biāo)志物，

2、主要生理功能是擴(kuò)張血管、利鈉利尿，維持心臟血管和其他系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，并在流量超負(fù)荷時(shí)起保護(hù)作用。目前重組人腦利鈉肽(recombinant human BNP,rhBNP)作為一種新的藥物應(yīng)已經(jīng)在美國FDA被批準(zhǔn)應(yīng)用于失代償期左心衰的治療，但對于其降低肺動(dòng)脈壓的療效相關(guān)報(bào)道還非常少。
　　本研究的目的:對rhBNP在心臟外科臨床降低二尖瓣置換(mitral valvereplacement，MVR)術(shù)后肺動(dòng)脈高壓的藥效學(xué)進(jìn)行研究，

3、并對其分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討。由于rhBNP與目前臨床經(jīng)典降肺動(dòng)脈壓藥物前列腺素E1(prostaglandin E-1，PGEl)藥代動(dòng)力學(xué)類似，故在實(shí)驗(yàn)中將PGE1設(shè)為對照組，與重組人腦利鈉肽進(jìn)行比較，從而更明確重組人腦利鈉肽的臨床應(yīng)用價(jià)值。
　　實(shí)驗(yàn)方法:60例術(shù)后平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg的MVR患者，隨機(jī)分為3組，每組20例。于術(shù)后進(jìn)入ICU后，對照組給予生理鹽水5ml/h持續(xù)泵入24小時(shí);PGE1組給予PGE130ng/

4、kg/min持續(xù)泵入24小時(shí);rhBNP組首先給予rhBNP靜脈推注2μg/kg，后以0.01μg/kg/min持續(xù)泵入24小時(shí)。通過橈動(dòng)脈穿刺測壓管及Swan-Ganz導(dǎo)管分別于用藥前、用藥后1h、3h、6h、12h、18h、24h以及停藥后2h，監(jiān)測平均橈動(dòng)脈壓(mean radial arterial pressure，MRAP)、中心靜脈壓(centralvenous pressure，CVP)、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulm

5、onary arterial pressure，MPAP)、肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PAWP)、心排量指數(shù)(cardiacoutput index，CI)、肺循環(huán)血管阻力指數(shù)(pulmonary vascular resistance index，PVRI)，并統(tǒng)計(jì)呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間;通過心臟超聲(ultrasonic cardiogram，UCG)于術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后3個(gè)

6、月，檢測肺動(dòng)脈壓(pulmonary arterial pressure，PAP)、左心室舒張末徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），利用組織多普勒測量心臟TEI指數(shù)[Tel指數(shù)=（心室等容收縮時(shí)間+等容舒張時(shí)間）/心室射血時(shí)間];應(yīng)用ELISA法于術(shù)前、用藥前、用藥后24小時(shí)、

7、術(shù)后1周、術(shù)后3個(gè)月檢測外周靜脈血血栓素A2(thromboxane-A2，TXA2)與環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果:①所有入選患者M(jìn)VR術(shù)后MRAP、CVP、CI、PAWP較術(shù)前無明顯差異，MPAP、PRVI較術(shù)前降低。對照組，給藥后血流動(dòng)力學(xué)無明顯變化趨勢;PGE1組，給藥后1h出現(xiàn)MRAP、MPAP、PRVI、PAWP降低，之后大致維持此水平不變，停

8、藥后MRAP、MPAP、PRVI、PAWP有反彈，PGE1對CI、CVP無明顯影響;rhBNP組給藥后3h出現(xiàn)MPAP、PRVI、PAWP降低，MPAP、PRVI下降幅度小于PGE1組，之后大致維持此水平不變，血流動(dòng)力學(xué)停藥后無明顯反彈，rhBNP對MRAP、CVP、CI無明顯影響。呼吸機(jī)輔助時(shí)間PGE1組小于rhBNP組和對照組，rhBNP組和對照組之間雖未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但rhBNP組的呼吸機(jī)輔助時(shí)間的均數(shù)要小于對照組。②所有入選患者

9、術(shù)后1周較術(shù)前PAP明顯降低、LVEF升高、TEI指數(shù)降低，而術(shù)后3個(gè)月與術(shù)后1周比較無明顯差異，LVEDD術(shù)前、術(shù)后1周、3個(gè)月均無明顯變化。三組間在所有觀察點(diǎn)均未見無明顯差異。TEI指數(shù)與PAP正相關(guān)(r=0.674，P＜0.05)，與LVEF與LVEDD未見明顯相關(guān)。③對照組術(shù)后即刻較術(shù)前TXA2上升，cGMP下降，并持續(xù)至術(shù)后24h，術(shù)后1w恢復(fù)至術(shù)前水平，并維持至術(shù)后3m; PGE1組給藥后TXA2下降，cGMP升高，術(shù)后1w

10、恢復(fù)至術(shù)前水平，術(shù)后3m復(fù)查與術(shù)前無明顯差異;rhBNP組給藥后cGMP升高，但TXA2無明顯變化，術(shù)后1w恢復(fù)至術(shù)前水平，術(shù)后3m復(fù)查與術(shù)前無明顯差異;在給藥后PGE1和rhBNP雖都可引起cGMP升高，但rhBNP組升高幅度要高于PGE1組。
　　結(jié)論:rhBNP與PGE1在用藥后均能有效降低肺動(dòng)脈壓，PGE1起效更快，效果更為顯著;兩藥降肺壓的效果可能由不同途徑介導(dǎo);PGE1和rhBNP在術(shù)后的短期用藥對心臟的長期重塑和心功