CYP2C19,ABCB1,PON1基因多態(tài)性及吸煙與氯吡格雷抗血小板效果的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、背景：
　　雙聯(lián)抗血小板療法（阿司匹林+氯吡格雷）已經(jīng)成為經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后和/或急性冠脈綜合癥（ACS）的金標準療法。氯吡格雷所抑制的由二磷酸腺苷（ADP）介導的P2Y12受體在抗血小板的作用越來越引起人們的注意。而在諸多影響氯吡格雷抗血小板效果因素中，介導氯吡格雷在人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的細胞色素P450s具有重要的作用，而影響其酶活性的相關(guān)基因CYP2C19的基因多態(tài)性與之緊密相關(guān)。失功能基因突變（主要是*2等位基因）在

2、由基因介導的氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化通路中占主導作用。文獻表明，三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白 B1（ABCB1）和對氧磷酯酶1（PON1）可能對氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化也有一定的作用。觀察性研究表明，吸煙可以增加氯吡格雷的藥物反應(yīng)性，降低氯吡格雷治療中血小板反應(yīng)性（OPR），從而增加其藥物效果。而介導吸煙與氯吡格雷藥物效果的機制目前尚不清楚但可能與CYP1A2相關(guān)。
　　目的：
　　在中國人群中驗證 CYP2C19，ABCB1，PON1的基因多

3、態(tài)性與氯吡格雷的抗血小板效果之間是否相關(guān)，以及吸煙對氯吡格雷效果的影響。
　　方法：
　　在北京市石景山醫(yī)院心內(nèi)科住院部收取經(jīng)皮冠脈支架術(shù)后以及急性冠脈綜合癥常規(guī)服用氯吡格雷的患者的臨床病歷資料以及血栓彈力描記儀（TEG）檢測的ADP誘導的血小板抑制率，按照入選標準入選患者730人并采集外周靜脈血約5ml分離白細胞并進行DNA提取，采用實時定量PCR技術(shù)(TaqMan-PCR)對CYP2C19*2，*3，*17，ABCB1，

4、PON1， CYP1A2進行基因分型。
　　結(jié)果：
　　CYP2C19幾種基因型中，弱代謝型（poor mediate type）與ADP抑制率緊密相關(guān)（P=0.007， OR=1.92，95％CI[1.20,3.08]）；ABCB1，PON1，CYP1A2在三種模型下與ADP抑制率都不相關(guān)；吸煙在 ADP誘導的氯吡格雷抑制率中起保護作用（P<0.0001， OR=0.65，95%CI[0.55,0.77]）；相對于不吸煙和

5、戒煙者，當前吸煙與氯吡格雷抑制率緊密相關(guān)（P=0.0018， OR=0.51，95%CI[0.34,0.78]），吸煙時長也與ADP抑制率緊密相關(guān)（P<0.0001， OR=0.80，95%CI[0.69,0.93]）；相比年輕組，在年老組吸煙以及各相關(guān)變量與ADP抑制率的相關(guān)性更為明顯。
　　基因頻率：
　　CYP2C19*2三種基因型GG、GA、AA的頻率分別為46.2%、45.5%、9.7%；CYP2C19*3三種基因

6、型GG、GA、AA的頻率分別為88.1%、11.8%、0.1%；CYP2C19*17三種基因型GG、GA、AA的頻率分別為96.4%、3.0%、0.1%；PON1的三種基因型GG、GA、AA的頻率分別為40.7%、46.2%、13.2%；ABCB1的三種基因型CC、CT、TT的頻率分別為38.9%、45.8%、15.2%；CYP1A2的三種基因型CC、CA、AA的頻率分別為16.6%、50.5%、32.6%。
　　統(tǒng)計分析：

7、>　　利用卡方檢驗（chi-square test）計算各基因型分布是否符合哈溫平衡，各個SNP的基線數(shù)據(jù)也是利用卡方檢驗進行計算；計算各個基因型與ADP之間的關(guān)系以及計算吸煙和相關(guān)變量對ADP的影響是利用非條件logistic regression進行分析。
　　結(jié)論：
　　各個基因型分布符合哈溫平衡（Hardy–Weinberg equilibrium）；CYP2C19基因中，弱代謝型（*2/*2,*2/*3,*3/*3