皮膚癌中COX-2和HIF-1α的表達(dá)及與血管生成的關(guān)系.pdf

1、背景與目的：皮膚鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)簡稱鱗癌和基底細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)均屬于非黑色素性皮膚癌(non-melannomaskincarcinoma,NMSC)，兩者都是人類常見的皮膚惡性腫瘤。同其它惡性腫瘤一樣，它們的形成也是一個多步驟、多因素參與的過程，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為是一個基因變異積累的結(jié)果，涉及到癌基因突變、抑癌基因失活或凋亡調(diào)控基因異常等重要分子事件。但是

2、，無論何種原因，組織細(xì)胞一旦轉(zhuǎn)化成惡性細(xì)胞，其生物學(xué)行為也發(fā)生相應(yīng)改變，表現(xiàn)為持續(xù)無自限性的增殖，最終形成腫瘤。腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長，其內(nèi)部容易產(chǎn)生缺血缺氧狀態(tài)，需要腫瘤自身形成新生血管以供給充足的營養(yǎng)維持其生長，帶走產(chǎn)生的代謝廢物。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤新生血管生成過程中環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α)起著非常重要

3、的作用。 COX-2是分解花生四烯酸(arachidonicacid,AA)，生成各種內(nèi)源性前列腺素(prostaglandin,PGs)過程中重要的限速酶，它能通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤新生血管的生成；HIF-1α是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的一個特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明HIF-1α能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的基因表達(dá)，其不僅增加基因轉(zhuǎn)錄率還增加VEGF

4、mRNA的穩(wěn)定性，而VEGF是刺激和維持腫瘤形成血管的重要角色，是目前發(fā)現(xiàn)的作用較強(qiáng)的促血管生成因子之一。因此，研究COX-2和HIF-1α與SCC和BCC的關(guān)系，有助于揭示兩者發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。HIF-1α在SCC和BCC中表達(dá)的研究甚少，COX-2和HIF-1α的相互關(guān)系尚不清楚，兩者與腫瘤微血管密度(microvasculardensity,MVD)的關(guān)系亦不甚清楚，本課題采用免疫組化方法，檢測了50例非黑色素性皮膚癌(其中SCC2

5、5例，BCC25例)手術(shù)切除標(biāo)本，目的在于探討COX-2和HIF-1α與SCC和BCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為臨床預(yù)防、治療提供新的思路。 材料與方法：皮膚鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌手術(shù)切除標(biāo)本50例。取材部位分別來自頭皮、面部、四肢及會陰等。其中男性30例，女性20例，年齡26-92歲(59.88±16.00)。正常皮膚組織23例，分別取自非癌需植皮的病人或美容求醫(yī)者的頭面部、上臂、腹部及大腿，均為全厚皮片。本組皮膚基底細(xì)胞癌25例，鱗

6、狀細(xì)胞癌25例，鱗狀細(xì)胞癌組織病理學(xué)分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級6例,Ⅲ級2例，Ⅳ級0例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者0例。用正常皮膚做對照，使用免疫組化SP染色法。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。以α=0.05作為顯著性水準(zhǔn)，x2分割后為0.0167。 結(jié)果：1.COX-2陽性染色主要定位于腫瘤細(xì)胞胞漿，同時腫瘤組織部分血管內(nèi)皮細(xì)胞中也可見到COX-2蛋白的表達(dá)。鱗狀細(xì)胞癌中陽性表達(dá)率為68.00％(17/25)，其表達(dá)水平與腫

7、瘤分化程度無明顯相關(guān)性(P＞0.05)，基底細(xì)胞癌中陽性表達(dá)率為32.00％(8/25)。23例正常皮膚組織中僅有1例陽性，陽性表達(dá)率為4.35％(1/23)。兩種癌組織分別與正常皮膚組織相對照差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0167)，兩種癌組織相對照差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0167)。 2.HIF-1α陽性染色主要定位于腫瘤細(xì)胞胞漿，偶見胞核著色。陽性細(xì)胞主要集中在腫瘤侵襲的邊緣，表現(xiàn)為陽性細(xì)胞成團(tuán)分布，同時腫瘤壞死區(qū)域的周

8、邊也可見到陽性細(xì)胞。除腫瘤細(xì)胞外，部分血管內(nèi)皮細(xì)胞中亦可見HIF-1α的表達(dá)。鱗狀細(xì)胞癌中陽性表達(dá)率為88.00％(22/25)，其表達(dá)水平與腫瘤分化程度無明顯相關(guān)性(P＞0.05)，基底細(xì)胞癌中陽性表達(dá)率為56.00％(14/25)，正常皮膚組織陰性表達(dá)。兩種癌組織分別與正常皮膚組織相對照差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩種癌組織相對照差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 3.CD34定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，在間質(zhì)和癌巢中

9、均有分布。鱗狀細(xì)胞癌中MVD值為42.55±5.02，基底細(xì)胞癌中MVD值為23.47±6.21，兩者相對照差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 4.相關(guān)性分析顯示，COX-2表達(dá)與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān)(P＜0.05)，COX-2蛋白表達(dá)陽性者的MVD值均高于其表達(dá)陰性者的，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，HIF-1α蛋白表達(dá)陽性者的MVD值也均高于其表達(dá)陰性者的，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 結(jié)論：

10、1.COX-2和HIF-1α在鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌中均呈高表達(dá)，并且COX-2,HIF-1α表達(dá)陽性者的MVD值均高于其表達(dá)陰性者的，提示COX-2,HIF-1α可能通過促進(jìn)腫瘤新生血管生成來促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌的生長、浸潤或轉(zhuǎn)移。 2.COX-2表達(dá)與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān)，提示兩者在促進(jìn)SCC和BCC的血管生成、生長、浸潤或轉(zhuǎn)移中可能起協(xié)同作用。 3.MVD值在鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌中的差異，表現(xiàn)為SCC中