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文檔簡介
1、目的:本文旨在探討甘氨酸對肝纖維化與肝硬化的治療作用,以進一步揭示其作用機制。 方法:采用復(fù)合因素致肝硬化模型。將40只雄性Wistar大鼠隨機分為5組:正常對照組(C組),肝纖維化(HF)模型組,肝硬化(HC)模型組,肝纖維化甘氨酸干預(yù)組HF+G及肝硬化甘氨酸干預(yù)組HC+G。觀察外周血漿內(nèi)毒素(endotoxin),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平,采用放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α),轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF
2、-β1),血漿內(nèi)皮素-1(ET-1),降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及心鈉素(ANT)的含量。肝臟VG(膠原纖維染色),HE染色確定肝纖維化分期,免疫組織化學(xué)染色分析觀察肝臟肝細胞生長因子(HGF)的表達情況。 結(jié)果:1、肝硬化大鼠模型建立情況: 肝臟VG,HE染色結(jié)果證實,模型組4周末為肝纖維化病變期, 8周末為肝硬化病變期。而在甘氨酸干預(yù)組中,與相應(yīng)的模型組比較病變有所減輕。 2、腸源性內(nèi)毒素血癥(IETM)形
3、成情況: 與正常組比較,血漿endotoxin水平在4、8周末呈遞增趨勢,差別有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.01。在甘氨酸干預(yù)組中,與相應(yīng)的模型組比較endotoxin水平顯著降低,P<0.05。 3、血清細胞因子及反映肝細胞損傷的相關(guān)指標(biāo)測定結(jié)果: 血清TNF-α,TGF-β1水平在4、8周末呈遞增趨勢,與正常組比較結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)差異,P<0.01或P<0.05,甘氨酸干預(yù)組中,與相應(yīng)模型組比較TNF-α,TNF-β1
4、水平降低,P<0.05。反映肝細胞損傷的指標(biāo)ALT水平在4、8周末均比正常組增高,P<0.01,甘氨酸干預(yù)組中,與相應(yīng)模型組比較ALT水平降低,P<0.05。 4、血漿血管活性物質(zhì)的測定結(jié)果: 血漿ET-1在建模4周末與正常組比較無統(tǒng)計學(xué)差異,但在8周末顯著增高,P<0.01,在HC+G組低于HC組,P<0.05。CGRP在4、8周末均比對照組增高,P<0.01或P<0.05,在甘氨酸干預(yù)組與相應(yīng)模型組比較CGRP水平降
5、低,P<0.05。ANP水平在4、8周末與正常組相比均無統(tǒng)計學(xué)差異,但在甘氨酸干預(yù)組與相應(yīng)模型組比較ANT水平明顯增高,P<0.01。 5、肝組織HGF的表達情況: 正常組肝臟幾乎不表達HGF。建模4、8周末HGF表達與正常組相比明顯增多,陽性顆粒主要見于肝星形細胞及肝竇內(nèi)皮細胞,尤以纖維間隔附近明顯。8周末HGF表達與4周末相比有所降低。在甘氨酸干預(yù)組HGF的表達較相應(yīng)的模型組進一步增加,差別有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.05
6、。 6、相關(guān)分析結(jié)果: 血漿endotoxin與ALT相關(guān)性分析:r=0.585,P<0.05呈正性相關(guān)。 血漿endotoxin與血清TNF-a相關(guān)性分析:r=0.779,P<0.01呈正性相關(guān)。 血漿endotoxin與血清TNF-β1相關(guān)性分析:r=0.603,P<0.01呈正性相關(guān)。 血漿endotoxin與ET-1相關(guān)性分析:r=0.566,P<0.05呈正性相關(guān)。 血漿endo
7、toxin與CGRP相關(guān)性分析:r=0.469,P<0.05呈正性相關(guān)。 血漿endotoxin與ANP相關(guān)性分析:r=0.102,P=0.687。 血清TNF-a與血漿ET-1相關(guān)性分析:r=0.431,P=0.074。 血清TNE-a與血漿CGRP相關(guān)性分析:r=0.395,P=0.105。 血漿ET-1與血漿CGRP相關(guān)分析:r=0.136,P=0.591。 血清TGF-β1與肝臟HGF相關(guān)
8、分析:r=0.550,P<0.05呈正性相關(guān)。 結(jié)論:1、肝纖維化肝硬化大鼠發(fā)生了IETM,而且從血漿endotoxin與血清TNF-a的相關(guān)性分析可以看出,IETM與TNF-a增高密切相關(guān)。同時血漿endotoxin與ET-1,及血漿endotoxin與CGRP相關(guān)分析結(jié)果提示,IETM可通過Kupffer細胞的激活及TNF-a分泌和合成增多,誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)ET-1及CGRP表達增多。甘氨酸可通過拮抗內(nèi)毒素的生物學(xué)效應(yīng)降低肝
9、纖維化肝硬化大鼠血漿ET-1、CGRP水平,并通過未知途徑升高血漿ANP水平,這對延緩門脈高壓的形成、減輕肝臟損傷具有重要作用。 2、IETM持續(xù)存在可激活Kupffer細胞、肝星形細胞釋放TNF-a、TNF-β1等多種細胞因子促進纖維化形成。建模早期肝細胞變性、壞死較嚴(yán)重,機體代償性地表達HGF,以利于損傷的修復(fù)與肝細胞再生。而在甘氨酸干預(yù)組,HGF的進一步高表達則可抑制纖維化的形成,減輕肝臟損傷。 由上所述,我們認(rèn)為
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