扁桃酰氨基酸類氨肽酶N抑制劑的合成及初步活性測定.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、氨基肽酶N(APN)/CD13是一種多功能蛋白酶,存在于人體組織和細胞當中,具有多種多樣的功能,與腫瘤的發(fā)生,免疫系統(tǒng),疼痛等緊密相關(guān)。APN/CD13還可作為多種人類病毒的受體,如冠狀病毒,以及參與抗原的修飾和抗原呈遞等過程。實驗表明在炎癥性疾病和癌癥(實體和血液腫瘤)中APN/CD13均過度表達,且研究已經(jīng)證實APN/CD13參與了腫瘤發(fā)展的多個生理過程,如腫瘤血管的生成,侵襲以及腫瘤轉(zhuǎn)移等,因此APN/CD13已經(jīng)成為了研究新型抗

2、腫瘤藥物的重要方向。
  本課題依據(jù)APN/CD13的三維結(jié)構(gòu)特點進行設計,引入類肽的設計理念,鏈接基團引入了丙氨酸和亮氨酸,在充分考慮本實驗室活性研究結(jié)果的基礎上,連接具有抗腫瘤活性的2-氨基-1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)以及活性中間體R-扁桃酸,結(jié)合計算機虛擬對接模擬技術(shù),對結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化,最終合成了具有抗APN/CD13活性的兩個系列的二十三個新的化合物。
  對化合物進行初步的體外抑酶活性試驗,篩選出9m和10j兩個抑酶效果

3、較好的化合物,其中9m為丙氨酸系列的化合物,10j為亮氨酸系列的化合物。從結(jié)果中我們可以發(fā)現(xiàn)當芳環(huán)被甲氧基取代時,抑酶作用最強,其次為硝基等其它的吸電子取代基,而供電子基團為取代基時,抑酶活性最低。
  利用計算機技術(shù)進行分子對接,得到的結(jié)果顯示兩個化合物均能夠與氨肽酶N的催化鋅離子發(fā)生螯合,而且化合物當中的多種原子可以與酶形成多個氫鍵,并與APN/CD13的疏水口袋的相互作用,加強了化合物與APN/CD13的相互作用。
 

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