作用于AD的多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、阿爾茨海默病又稱(chēng)老年癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病。它具有病程長(zhǎng)，病因多，病理復(fù)雜等特點(diǎn)。其中，由Aβ聚集形成的老年斑及tau蛋白過(guò)度磷酸化引起的神經(jīng)元纖維纏結(jié)均處于阿爾茨海默病產(chǎn)生的早期階段。Γ-分泌酶是A β產(chǎn)生的決定性酶，對(duì)γ-分泌酶進(jìn)行有效抑制能減少A β的產(chǎn)生；而過(guò)量的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)能引起tau蛋白的過(guò)度磷酸化，對(duì)其進(jìn)行抑制能阻止神經(jīng)元纖維纏結(jié)。Γ-分泌酶和GSK-3都是目前研究的熱點(diǎn)課題。
　　 目的：

2、設(shè)計(jì)合成對(duì)γ-分泌酶和GSK-3均有抑制作用的化合物，從而提高化合物的生物利用度，增強(qiáng)藥理活性，降低毒副作用。
　　 方法及結(jié)論：
　　 1. GSK-3抑制劑藥效團(tuán)模型的建立及多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)挑選了兩類(lèi)結(jié)構(gòu)各異，活性較好的化合物作為分子訓(xùn)練集，在CATALYST系統(tǒng)中建立了GSK-3藥效團(tuán)模型。在本實(shí)驗(yàn)室已建立的γ-分泌酶藥效團(tuán)模型及GSK-3藥效團(tuán)模型的指導(dǎo)下，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室已設(shè)計(jì)合成的γ-分泌酶抑制劑設(shè)計(jì)出九

3、種新的化合物，這些化合物與兩種藥效團(tuán)模型均能較好地匹配，經(jīng)預(yù)測(cè)具有較高的藥理活性。
　　 2. 目標(biāo)化合物的合成及分析利用雙向合成法進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)。使用自制的丁二酰氯為酰化劑，起始原料取代苯胺依次經(jīng)過(guò)氮上烷基取代及氮上?；玫侥繕?biāo)化合物。
　　 使用IR，1H-NMR，13C-NMR對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行分析，圖譜所示結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)一致。說(shuō)明通過(guò)合成得到目標(biāo)化合物。
　　 3. 藥理實(shí)驗(yàn)挑選出幾種合成的化合物分別

4、進(jìn)行了GSK-3及β-分泌酶的藥理實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，此類(lèi)化合物對(duì)GSK-3及β-分泌酶均有一定的抑制作用。驗(yàn)證了藥效團(tuán)模型的適用性。
　　 根據(jù)藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)模型進(jìn)行了修正。并對(duì)抑制劑的結(jié)構(gòu)作了討論，為以后化合物的改造奠定了基礎(chǔ)。
　　 討論(本研究的特點(diǎn)及創(chuàng)新之處)：
　　 1.提出了阿爾茨海默病治療藥物研究的新方法：首次將與AD直接相關(guān)的兩個(gè)靶點(diǎn)(γ-分泌酶和GSK-3)聯(lián)系起來(lái)，設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物。