細(xì)胞氧化還原狀態(tài)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性影響凋亡敏感性的機(jī)理.pdf

1、我們將通過(guò)大黃素升高活性氧,探討氧化還原狀態(tài)、NF-κ B與腫瘤細(xì)胞化療敏感性的關(guān)系.該研究分為三部分:第一部分:雙香豆素聯(lián)用大黃素通過(guò)改變氧化還原狀態(tài)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)三氧化二砷促凋亡的敏感性;目的:通過(guò)聯(lián)用醌類物質(zhì)大黃素和醌類還原酶抑制劑雙香豆素提高細(xì)胞的ROS水平,探討氧化還原狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞凋亡敏感性的關(guān)系.結(jié)論:細(xì)胞氧化還原狀態(tài)是決定腫瘤細(xì)胞對(duì)促凋亡信號(hào)敏感性的重要因素.第二部分:NF-κ B在細(xì)胞氧化還原狀態(tài)調(diào)控凋亡過(guò)程中的作用;

2、目的:從NF-κ B激活的多個(gè)環(huán)節(jié),探討聯(lián)用雙香豆素和大黃素如何影響HeLa細(xì)胞生死調(diào)控過(guò)程中NF-κ B的活性變化.結(jié)論:在HeLa細(xì)胞NF-κ B的激活主要發(fā)揮促生存抗凋亡的作用,大黃素聯(lián)用雙香豆素造成的氧化應(yīng)激通過(guò)抑制NF-κ B與靶DNA的結(jié)合,阻止NF-κ B促進(jìn)下游基因的表達(dá),這一調(diào)控方式的最終效應(yīng)是使細(xì)胞抗凋亡的力量得到削弱,從而使HeLa細(xì)胞對(duì)As<,2>O<,3>的促凋亡敏感性增強(qiáng).第三部分:NF-κ B活性受細(xì)胞氧化

3、還原狀態(tài)調(diào)控的分子機(jī)理;目的:對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變引起NF-κ B活性抑制的機(jī)理進(jìn)行探討,從而揭示活性氧輕度升高促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖,而劇烈升高則觸發(fā)細(xì)胞死亡這一矛盾現(xiàn)象的本質(zhì);并且通過(guò)人為突變氧化還原敏感位點(diǎn),從分子水平闡述大黃素增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞化療敏感性的機(jī)理.結(jié)論:大黃素主要通過(guò)造成細(xì)胞核內(nèi)氧化程度增強(qiáng),使NF-κ B等轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生對(duì)應(yīng)的氧化修飾,抑制它與DNA的結(jié)合及促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的活性,從而使細(xì)胞抗凋亡的力量削弱,凋亡敏感性增強(qiáng).總

4、之,該研究通過(guò)對(duì)氧化還原狀態(tài)調(diào)控NF-κ B活性的探討,從分子水平闡述了大黃素通過(guò)改變細(xì)胞氧化還原狀態(tài)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞化療敏感性的機(jī)理.該研究結(jié)果有助于揭示活性氧輕度升高促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖,而劇烈升高則觸發(fā)細(xì)胞死亡這一矛盾現(xiàn)象的本質(zhì),對(duì)于深入理解活性氧調(diào)控細(xì)胞生死和影響腫瘤細(xì)胞化療敏感性的機(jī)制具有重要的理論意義,同時(shí),該研究結(jié)果提示使用活性氧生成劑、醌類氧化酶抑制劑和NF-κ B抑制劑等方案以促使耐藥腫瘤敏感的可能性,對(duì)臨床腫瘤治療具有實(shí)際