NMDA受體拮抗劑美金胺對新生大鼠的毒理學研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學碩士學位論文NMDA受體拮抗劑美金胺對新生大鼠的毒理學研究姓名：高瑛申請學位級別：碩士專業(yè)：兒科學指導教師：陳惠金20040401希望能應用于新生兒臨床治療腦缺氧缺血損傷的對因藥物。目| j { 『對美金胺的安全性和有效性的研究，以及美金胺在體內的代謝過程及毒性反應，僅限于成年動物實驗和成人的臨床經驗，尚未見新生動物的有關研究資料。由于新生兒的解剖、生理、病理等諸方面均不同于成年群體，因而有必要獲得美金胺在新生動物體內的

2、藥代動力學、急性毒性和重復用藥毒性等研究資料。唯有在獲得相關研究數據基礎上，美金胺方可考慮安全應用于新生兒臨床。本研究在上海市自然科學基金項目的資助下，通過對新生大鼠進行美金胺的急性毒理學和重復用藥毒理學實驗，對美金胺的有效性、安全性和令后臨床應用的可行性作進‘步探討，以期為尋求安全有效的受體拮抗劑治療藥物，為今后建立安全有效的新生兒腦缺氧缺血損傷的治療方案提供理論和實踐依據。第一部分新生大鼠的美金胺急性毒理學研究通過美金胺1 0 0

3、％死亡劑量的預初實驗結果，確定5 2 m g ／k g 為最大耐受劑量，1 0 0 m g ／k g 為1 0 0 ％死亡劑量，各劑量組劑距為1 ：0 ．8 5 。并應用B 1 i s s 法計算出美金胺引起半數新生大鼠死亡的劑量( L D 5 0 ) 為7 4 ．4 m g ／k g 。實驗結果顯示，新生大鼠用藥后的毒性反應、病理改變以及死亡數量與美金胺的劑量成J 卜相關，劑量越大，毒性反應越重，病理改變越明顯，死亡率也越高。一次性超

4、大劑量應用美金胺主要影響新生大鼠的腦和肝臟，這與美會胺主要分布于腦、肝臟有關。由藥物造成的臟器損傷是可逆的，即使大劑量用藥在初期對臟器有所影響，但停藥數天后可恢復正常。本實驗所用美金胺的最小劑量為5 2 m g ／k g ，提示對新生動物一次性應用超過動物實驗有效劑量( 1 0 ～2 0 m g ／k g ) 2 ～5 倍的大劑量仍然是安全的。第二部分新生大鼠的美金胺重復用藥毒理學研究在急性毒性實驗的基礎上，通過高劑量組劑量確定實驗，選