生態(tài)毒理學(xué)

1、第三章 毒物毒性作用的主要概念與基本機(jī)制,,第三章 毒物毒性作用的主要概念與基本機(jī)制,第一節(jié) 毒性作用的主要概念與類型第二節(jié) 毒性作用的機(jī)制第三節(jié) 影響毒性作用的因素,第一節(jié)毒性作用的主要概念與類型,大綱,主要概念,,主要類型,聯(lián)合毒性作用,毒性作用的主要概念與類型,毒物對(duì)生物體作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，往往是生物體、化學(xué)物質(zhì)及環(huán)境條件三者相互作用的結(jié)果。,何謂毒物？,Paracelsus：All su

2、bstances are poisons, only the dose makes a distinction between one which is a poison and one which is a remedy. 毒物Toxicants（有毒物質(zhì)Toxic substances）是在較小劑量下就會(huì)破壞生物有機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能，甚至產(chǎn)生致死作用的物質(zhì)。非毒物：以較小劑量不能引起生物體損傷的化學(xué)物質(zhì)。,毒物和非毒物之間的

3、界限,毒物在較小劑量下可引起中毒實(shí)際情況下，毒物對(duì)生物體的中毒劑量很小，且易于達(dá)到 對(duì)于生命大量必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（water, oxygen, salt）在極大量進(jìn)入生物體的情況下可以引起損害。 毒物雖然在極其微量時(shí)對(duì)生物體不具有毒性作用，仍然屬于毒物。,重水中毒,與毒物相關(guān)的詞匯,毒素Toxins是生物有機(jī)體產(chǎn)生的天然有毒物質(zhì)毒液Venom是動(dòng)物分泌的有毒液體毒劑Poison是人工合成或加工的有毒物

4、質(zhì),何謂生態(tài)毒物Ecotoxicants?,是人為釋放、在低濃度下即可對(duì)生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生毒害作用的有毒物質(zhì)。包括人工合成的和人為擴(kuò)散增加的。環(huán)境污染物？進(jìn)入環(huán)境后使環(huán)境的正常組成和性質(zhì)發(fā)生直接或間接有害于人類的變化的物質(zhì)。分自然形成和人類活動(dòng)產(chǎn)生的兩種。大氣污染物、水體污染物和土壤污染物等；氣體污染物、液體污染物和固體污染物；化學(xué)污染物、物理污染物和生物污染物；一次污染物（也稱為原生污染物）和二次污染物（又稱次生污染物）；致畸物、致突變

5、物和致癌物、可吸入顆粒物以及惡臭物質(zhì)等。,天津水污染,毒物的來(lái)源,工業(yè)廢棄物生活垃圾機(jī)動(dòng)車尾氣農(nóng)用化合物開(kāi)礦事故/暴雨洪水生物,,,15,人類發(fā)明了多少化學(xué)物？,截至到2009年9月16日，在美國(guó)CAS登記的有機(jī)和無(wú)機(jī)物已達(dá)50,370,510個(gè)，序列61,240,286個(gè)，總數(shù)達(dá)111,610,796個(gè) 。其中Commercially available chemicals：35,969,707個(gè)。引自：http://

6、www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.pl,17,表1. IARC專題報(bào)告中人類致癌性綜合評(píng)價(jià)因子和接觸環(huán)境的分類,http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/crthall.php,三種致癌物質(zhì),醫(yī)學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，有10多種化學(xué)物質(zhì)有致癌作用，其中亞硝胺類、苯并芘和黃曲霉素是公認(rèn)的三大致癌物質(zhì)，它們都與飲食有密切關(guān)系。 一、亞硝胺類幾乎可以引發(fā)人體所有臟器腫瘤

7、，其中以消化道癌最為常見(jiàn)。亞硝胺類化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、煙酒、熏肉、烤肉、海魚、罐裝食品以及飲水中。不新鮮的食品（尤其是煮過(guò)久放的蔬菜）內(nèi)亞硝酸鹽的含量較高。 二、苯并芘主要產(chǎn)生于煤、石油、天然氣等物質(zhì)的燃燒過(guò)程中，脂肪、膽固醇等在高溫下也可形成苯并芘、如香腸等熏制品中苯并芘含量可比普遍肉高60倍。經(jīng)驗(yàn)證，長(zhǎng)期接觸苯并芘，除能引起肺癌外，還會(huì)引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。 三、黃曲霉素是已知的最強(qiáng)烈的致癌物。醫(yī)學(xué)家認(rèn)為

8、，黃曲霉素很可能是肝癌發(fā)生的重要原因。在一些肝癌高發(fā)區(qū)，人們常食發(fā)酵食品如豆腐乳、豆瓣醬等，這類食品在制作過(guò)程中如方法不當(dāng)，容易產(chǎn)生黃曲霉素。,20,人類使用化學(xué)物的后果（1）,促進(jìn)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)快速發(fā)展，人們的生活水平、生活質(zhì)量日益提高！導(dǎo)致各種中毒類疾病位居疾病譜前列！,21,人類使用化學(xué)物的后果（2）,衛(wèi)生部《2005年中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，30個(gè)市和78個(gè)縣（縣級(jí)市）死因（ICD-10）統(tǒng)計(jì)，前十位死因?yàn)椋簮盒阅[瘤、腦血

9、管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、消化系病、內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、泌尿生殖系病、精神障礙、神經(jīng)系病。前十位死因合計(jì)占死亡總數(shù)的92.0%。,22,人類使用化學(xué)物的后果（3）,2005年市、縣的“損傷及中毒”死亡專率分別為45.3/10萬(wàn)和44.7/10萬(wàn)，分別占死因構(gòu)成比的8.3%和8.5%。2004年死因統(tǒng)計(jì)，“損傷及中毒”位居第五，死亡率為31.1/10萬(wàn)。,23,人類使用化學(xué)物的后果（4）,“損傷及中毒”多年來(lái)穩(wěn)居城市居民死

10、因的第五位，我國(guó)每年約有十余萬(wàn)人因各種化學(xué)毒物急性中毒死亡，各種中毒類疾病已位居疾病譜前列。據(jù)報(bào)道，中毒與傷害在不同國(guó)家死因排序中都處在第4或第5位，其潛在壽命損失年（YPLL）在排序中都為第1位！,毒物的毒理學(xué)特性,有毒物質(zhì)的毒性與其來(lái)源無(wú)關(guān)，天然的有毒性很高的（重金屬，毒素），人工合成的也有幾乎無(wú)毒的（肥皂）不同毒物的急性毒性和慢性毒性并不一致,何為毒性toxicity,毒性：指一種物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。

11、 在同等的劑量，對(duì)生物體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，其毒性就越？相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性就越？ 化學(xué)物質(zhì)的毒性大小可以通過(guò)對(duì)生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來(lái),何為中毒toxication,（三）中毒：指機(jī)體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性的病變。急性、亞慢性、慢性,何為危險(xiǎn)度（risk）,（四）危險(xiǎn)度：也稱危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，指在一定暴露條件下化學(xué)物導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生某種不良的概率，

12、即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。,,歸因危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度可接受危險(xiǎn)度,何為危害性（harzard）,危害性：意義與危險(xiǎn)度相似，但缺乏定量概念，未考慮機(jī)體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的可能性?；衔锏亩拘院推湮：Σ⒉灰欢ㄒ恢?。有些毒性大的化學(xué)物所具有的危害可能很小。,何為劑量（dose）,（五） 劑量：表示毒物的量。有多種表示方式　外劑量：指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在實(shí)驗(yàn)

13、中給機(jī)體受試物的量。（mg/kg,mg/cm3)　 內(nèi)劑量：被吸收入機(jī)體的數(shù)量，或者毒物在關(guān)鍵組織器官或毒作用靶組織器官和體液中的含量和濃度。,毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量的概念,1 致死劑量或濃度(LD or LC)：一次染毒后引起受試動(dòng)物死亡的劑量或濃度。①絕對(duì)致死劑量或濃度(LD100 or LC 100）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試動(dòng)物全部死亡所需要的最低劑量或濃度。②半數(shù)致死劑量或濃度(LD50 or LC 50 )：指化學(xué)物質(zhì)

14、引起一半受試動(dòng)物出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。,32,半數(shù)致死劑量：LD50,③最小致死劑量或濃度(MLD，MLC)：能使一群動(dòng)物中僅有個(gè)別死亡的最高劑量或濃度。④最大耐受劑量或濃度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群動(dòng)物雖然發(fā)生嚴(yán)重中毒，但全部存活無(wú)一死亡的最高劑量或濃度。,毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量的概念,毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量的概念,2最小有作用劑量(MEL)：又稱閾劑量，能使機(jī)體發(fā)生某種異常變化所需的最小劑量，即能使機(jī)

15、體開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。3最大無(wú)作用劑量(ED0)： 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量的概念,（六）效應(yīng)和反應(yīng)1 效應(yīng)effect：指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的機(jī)體的生物學(xué)變化。（個(gè)體） 此變化程度大多可用劑量單位來(lái)表示。,,量效應(yīng) quantity effect質(zhì)效應(yīng) quality effec

16、t,毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量的概念,2 反應(yīng)response：是接觸一定劑量化學(xué)物質(zhì)后，表現(xiàn)一定程度某種效應(yīng)的個(gè)體在一個(gè)群體中所占的比例。(群體) 一般用% 或者比值表示：死亡率、發(fā)病率、腫瘤發(fā)生率,劑量與接觸時(shí)間的協(xié)同作用,劑量 接觸時(shí)間 預(yù)計(jì)反應(yīng)很低 很長(zhǎng)、許多年 無(wú)可測(cè)效應(yīng)低 長(zhǎng)、數(shù)月到數(shù)年 敏感者死，亞致死效應(yīng)明顯中

17、 中、數(shù)天 死活各半，幸存者受害嚴(yán)重高 短、數(shù)時(shí)到數(shù)天 只有個(gè)別抗性個(gè)體存活很高 很短、幾小時(shí) 全部個(gè)體死亡,劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系,3 劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系 分別表示不同劑量在個(gè)體或群體中表現(xiàn)出來(lái)的關(guān)系(量效應(yīng)大小之間的關(guān)系 ，以及不同劑量與質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系),劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑

18、量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,生態(tài)毒理學(xué)效應(yīng)與劑量之間的關(guān)系圖多見(jiàn)長(zhǎng)尾的不對(duì)稱S型，這反映了隨劑量的增加，效應(yīng)的改變呈偏態(tài)分布。長(zhǎng)尾的出現(xiàn)可能是由于隨著劑量增大，不同個(gè)體對(duì)高劑量化學(xué)物的抵抗性和耐受性不同，個(gè)體差異較大，少數(shù)個(gè)體耐受性很強(qiáng)，只有在更大劑量毒物的作用下才出現(xiàn)生物學(xué)變化，如死亡。,第一節(jié) 毒性作用,二 毒性作用的類型（一）局部毒性作用和全身毒性作用（二）急性和慢性毒性作用（三

19、）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)：指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過(guò)敏性瓜。（五）特異體質(zhì)反應(yīng)：指遺傳所決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。,局部毒性作用和全身毒性作用,某毒物可以引起機(jī)體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用（local toxic effect） 皮膚損傷 胃腸道 呼吸道細(xì)胞損傷毒物被吸收后，隨血液或淋巴液循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱全身毒性作用（systemic t

20、oxic effect）靶組織 靶器官,急性和慢性毒性作用,某些毒物一次接觸后24h 內(nèi)，或僅幾分鐘甚至幾秒鐘內(nèi)引起的毒物作用，稱為急性毒性作用（acute toxic effect）?；蛘叻Q之為及時(shí)毒性作用（immediate toxic effect）CO,急性和慢性毒性作用,亞慢性中毒（subchronic toxic effect）指機(jī)體連續(xù)多日接觸（1-3m）環(huán)境污染物所引起的毒性效應(yīng)。慢性中毒（ subchronic

21、 toxic effect ）指一次或多次接觸某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時(shí)間后才能呈現(xiàn)的毒性作用。 癌癥（10-20y）,可逆和不可逆毒性作用,停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用（reversible toxic effect） 條件：化合物濃度低，時(shí)間段，損傷輕。不可逆毒性作用（ irreversible toxic effect ）指停止接觸化學(xué)物后，作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進(jìn)一步發(fā)展。

22、 致突變致癌變作用不可逆。肝可逆的。中樞神經(jīng)不可逆,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型　協(xié)同作用：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。原因：與化合物之間促進(jìn)吸收、延緩排出、干擾體內(nèi)代謝過(guò)程,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型相加作用：指多種化學(xué)污染物混合

23、所產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度等于各自化學(xué)污染分別產(chǎn)生的作用強(qiáng)度的總和?；瘜W(xué)物相似的物質(zhì)或同系物，或靶器官靶分子相同刺激性氣體 麻醉作用的化合物,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型　獨(dú)立作用：指多種化學(xué)污染物各自對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的機(jī)理不同，互不影響。很難與相加作用區(qū)分開(kāi)乙醇 氯乙烯,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型 拮抗作用：是兩種或兩種

24、以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強(qiáng)度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨(dú)輸入機(jī)體的強(qiáng)度。,第一節(jié) 毒性作用,拮抗作用 凡能使另一種污染物的生物學(xué)作用減弱的污染物稱之拮抗劑(antagonist)，或解毒劑(antidote)巴比妥---血壓下降正腎上腺素---增壓劑,,血壓下降減少,

25、第一節(jié) 毒性作用,增強(qiáng)作用：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。異丙酮----肝無(wú)毒四氯化碳進(jìn)入機(jī)體,,四氯化碳的毒性>單獨(dú)作用,54,毒鼠強(qiáng),2003年2月12日，四川省什邡市發(fā)生一起毒鼠強(qiáng)中毒事件，導(dǎo)致20人中毒，其中5人死亡。2002年9月南京湯山的特大毒鼠強(qiáng)中毒案，曾經(jīng)導(dǎo)致了42人死亡?；瘜W(xué)名為四亞甲基二砜四氨，為有機(jī)氮化合物。毒鼠強(qiáng)

26、為輕質(zhì)白色粉末。在水中溶解度約0.25 mg/kg，在稀酸和堿中穩(wěn)定。1952年發(fā)現(xiàn)，以毒鼠強(qiáng)處理過(guò)的土壤生長(zhǎng)的冷杉，4年后結(jié)的種籽還能毒死野兔。 毒鼠強(qiáng)可經(jīng)消化道和呼吸道吸收，能通過(guò)口腔、粘膜和咽部粘膜迅速吸收。 毒鼠強(qiáng)對(duì)大鼠經(jīng)口LD50為0.1~0.3 mg/kg，為氟乙酰胺的3~30倍。對(duì)人（男性）LD50為0.1 mg/kg，對(duì)人的致死劑量約為12 mg。,55,芬太奴（Fentanyl）,2002年10月26日早晨7時(shí)20

27、分左右，俄羅斯特種安全部隊(duì)攻入莫斯科軸承廠文化宮劇場(chǎng)。解救人質(zhì)的行動(dòng)中，750多名人質(zhì)獲救，90名人質(zhì)喪生；50名恐怖分子被擊斃，其中男性32人，女性18人；另有3名恐怖分子被抓獲。參加解救人質(zhì)行動(dòng)的特種部隊(duì)官兵中有人受傷，但無(wú)人犧牲。俄羅斯衛(wèi)生部長(zhǎng)舍甫琴科說(shuō)，俄羅斯特種部隊(duì)在解救劇院人質(zhì)時(shí)使用的氣體是芬太奴（Fentanyl）。芬太奴是速效強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥，屬于一種鴉片衍生物。芬太尼Fentanyl透皮貼劑 注射劑(枸櫞酸鹽)列入《國(guó)家

28、基本藥物化學(xué)藥品、生物制品（2002年）》。鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)100倍（治療量為嗎啡1/100），一次肌內(nèi)注射0.1mg，15分鐘起效，維持1～2小時(shí)?？捎糜诟鞣N劇痛。,56,沙林（Sarin）,1995年3月20日日本東京地鐵毒氣事件，奧姆真理教的麻原柞幌使用有機(jī)磷類的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重傷，3794人受輕傷。理化性質(zhì)：無(wú)色水樣液體，無(wú)氣味或微水果味。沸點(diǎn)：151.5℃，揮發(fā)度：12100 mg/m3(20℃)

29、。致死量：1 mg/人（吸入）；10 mg/人（經(jīng)口）；1700 mg/人（經(jīng)皮，可透過(guò)衣服和完整皮膚吸收） 。,四 毒性作用的機(jī)理一、直接損傷作用 二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用三、干擾易興奮細(xì)胞膜的功能四、干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生五、與生物大分子結(jié)合：蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)六、膜自由基損傷七、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)八、選擇性細(xì)胞死亡九、體細(xì)胞非致死性遺傳改變十、誘發(fā)凋亡(程序性死亡),第二節(jié) 影響毒性作用的因素,一 環(huán)

30、境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性1 同系物的碳原子數(shù)2 烴基3 分子飽和度4 鹵素取代5 羥基6 酸基和酯基7胺基8構(gòu)型9 有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu),第二節(jié) 影響毒性作用的因素,（二） 物理性質(zhì)與毒性1 脂/水分配系數(shù)2 電離度3 撥發(fā)度和蒸氣壓4 分散度5 純度,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,二 機(jī)體（宿主）狀況（一）種屬和個(gè)體差異（二）性別與激素（三）年齡（四）營(yíng)養(yǎng)與健康（五）生物節(jié)律,第二節(jié) 影

31、響毒性作用的因素,三 接觸條件（一）接觸途徑（二）溶劑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,四 環(huán)境因素1 氣溫2 氣濕3 氣壓,結(jié) 語(yǔ),毒物Toxicants是在低劑量下就會(huì)破壞生物有機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能，甚至產(chǎn)生致死作用的物質(zhì)。生態(tài)毒物Ecotoxicants是人為釋放、在低濃度下即可對(duì)生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生毒害作用的有毒物質(zhì)。毒物的毒性與其來(lái)源無(wú)關(guān)；不同毒物的急性毒性和慢性毒性并不一致；各種毒物都