高膽固醇對(duì)AD大鼠認(rèn)知功能影響及機(jī)制研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)是引起老年人癡呆的主要原因，已經(jīng)成為危害老年人群健康和生命的重要疾病。近年研究表明血管危險(xiǎn)因素在AD發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，干預(yù)和減少血管危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防和延遲AD的發(fā)生具有重要意義。 在血管危險(xiǎn)因素中，中年時(shí)期的高膽固醇血癥與老年時(shí)期的AD關(guān)系最密切。研究證實(shí)高血清膽固醇的個(gè)體具有更高的AD易感性，在高脂肪和高熱量飲食國(guó)家AD的發(fā)病率高，低脂肪飲食國(guó)家AD的發(fā)病率低。有研

2、究發(fā)現(xiàn)AD病人的血漿總膽固醇和LDL膽固醇水平升高，HDL水平下降。與對(duì)照組相比，服用他汀類(lèi)藥物的人AD發(fā)病率降低70％，為膽固醇代謝異常導(dǎo)致AD提供了一個(gè)非常有力的證據(jù)。在體實(shí)驗(yàn)報(bào)道高膽固醇促進(jìn)β淀粉樣蛋白前體的表達(dá)、淀粉樣蛋白生成，和增加β淀粉樣蛋白的沉積，而改用普通飲食可以減少Aβ的生成。高膽固醇破壞突觸結(jié)構(gòu)功能的可塑性，改為普通飲食后突觸的損傷得以逆轉(zhuǎn)。那么，高膽固醇血癥對(duì)AD患者的認(rèn)知功能影響如何?這一方面研究甚少。

3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)是AD早期病理表現(xiàn)，AD病人在嚴(yán)重認(rèn)知功能下降之前，已經(jīng)出現(xiàn)老年斑激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放各種細(xì)胞毒性分子，包括活性氧、一氧化氮、促炎癥細(xì)胞因子、蛋白水解酶、補(bǔ)體和興奮性氨基酸。實(shí)驗(yàn)顯示膽固醇喂養(yǎng)的兔子腦中出現(xiàn)炎性反應(yīng)和AD樣病理改變，高膽固醇誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇可增加APOE基因敲除鼠和野生鼠腦中主要炎癥介質(zhì)IL-6的表達(dá)，并且這一作用與AP

4、OE敲除與否無(wú)關(guān)。高膽固醇是否會(huì)加重Aβ誘導(dǎo)的炎性損傷呢?這一方面尚未見(jiàn)研究。 神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD最重要的病理特征之一。Tau蛋白是一種多功能的微管相關(guān)蛋白，能穩(wěn)定微管，促進(jìn)微管裝配。異常過(guò)磷酸化的Tau蛋白構(gòu)成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的核心。研究提示Aβ是AD病理過(guò)程的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，Tau蛋白功能異?？赡苁巧窠?jīng)元功能障礙和死亡的重要環(huán)節(jié)。目前對(duì)高膽固醇與Tau蛋白磷酸化關(guān)系研究較少，高膽固醇是否影響Aβ誘導(dǎo)的Tau蛋白異常磷酸化尚未見(jiàn)報(bào)道