晚期糖基化終產(chǎn)物在糖尿病腎病中的作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究.pdf

1、近年來發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的發(fā)生與p38MAPK信號通路活化有關(guān).研究顯示,糖尿病大鼠腎小球中p38MAPK發(fā)生磷酸化活化,許多細胞轉(zhuǎn)錄因子被激活,細胞外基質(zhì)蛋白的基因表達增加.高糖和牽張刺激可活化系膜細胞的p38MAPK,并誘導(dǎo)TGF β 1和纖維連接蛋白的表達.由此可見,p38MAPK在糖尿病狀態(tài)下被高度活化,并參與了糖尿病腎病的發(fā)生.近來有研究提示,AGE誘導(dǎo)的糖化氧化應(yīng)激在DN的發(fā)病機制中占重要地位;p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一條應(yīng)

2、激敏感通路;在其它細胞系(血管平滑肌細胞)己證實,AGE可激活p38MAPK信號通路.鑒于AGE誘導(dǎo)腎實質(zhì)細胞產(chǎn)生的TGF β 1在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,我們將對p38MAPK信號傳導(dǎo)通路在AGEs誘導(dǎo)腎小管細胞表達TGF β 1的生物學(xué)過程中的地位和作用進行探討.小管間質(zhì)損害是糖尿病腎病的重要表現(xiàn),與腎功能的下降密切相關(guān).持續(xù)高血糖和小管間質(zhì)損傷的進展之間的病理聯(lián)系還不完全清楚,但肌成纖維細胞的出現(xiàn)是小管-間質(zhì)纖維化發(fā)生

3、的一個重要標志.肌成纖維細胞兼具有平滑肌細胞和成纖維細胞的生化和結(jié)構(gòu)特性,是纖維化疾病中細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的主要來源.這些細胞的起源不完全清楚.但是,近端小管上皮向細胞肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化是肌成纖維細胞形成的機制之一.眾所周知,TGF-β在近端小管上皮轉(zhuǎn)分化的過程中起重要作用.TGF-β可通過活化其下游的Smads信號蛋白誘導(dǎo)許多細胞產(chǎn)生ECM.在與其受體結(jié)合后,TGF-β可激活受體調(diào)節(jié)的Smads(Smad2和Smad3),活化的Smad

4、2和Smad3與協(xié)同Smads(Smad4)形成異源性復(fù)合物并轉(zhuǎn)位于細胞核內(nèi),調(diào)節(jié)靶基因的表達.TGF β信號通路的活化也可引起抑制性Smad(包括Smad6和Smad7)的表達.這些抑制性Smad可通過負反饋環(huán)阻斷Smad2和Smad3與TGF β受體結(jié)合,而抑制Smad2和Smad3磷酸化.許多研究證實,AGEs能刺激許多細胞ECM的合成,可通過刺激TGF-β的生物合成而誘導(dǎo)近端小管上皮細胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.但

5、AGEs是否通過TGF-β/Smad信號通路誘導(dǎo)糖尿病腎纖維化還不清楚.基于以上研究背景,該研究提出設(shè)想:AGEs可通過p38MAPK信號通路誘導(dǎo)腎小管上皮細胞合成TGF β 1;AGEs可激活Smad信號通路,促進腎小管上皮細胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.圍繞這一假設(shè),我們將進行以下研究:1.建立小鼠糖尿病腎病模型,檢測AGEs在糖尿病小鼠體內(nèi)的積聚及RAGE在糖尿病腎組織中的表達.2.探討p38MAPK信號通路在糖尿病腎