晚期糖基化終產(chǎn)物在糖尿病腎病中的作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究.pdf

1、近年來(lái)發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的發(fā)生與p38MAPK信號(hào)通路活化有關(guān).研究顯示,糖尿病大鼠腎小球中p38MAPK發(fā)生磷酸化活化,許多細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子被激活,細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的基因表達(dá)增加.高糖和牽張刺激可活化系膜細(xì)胞的p38MAPK,并誘導(dǎo)TGF β 1和纖維連接蛋白的表達(dá).由此可見(jiàn),p38MAPK在糖尿病狀態(tài)下被高度活化,并參與了糖尿病腎病的發(fā)生.近來(lái)有研究提示,AGE誘導(dǎo)的糖化氧化應(yīng)激在DN的發(fā)病機(jī)制中占重要地位;p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一條應(yīng)

2、激敏感通路;在其它細(xì)胞系(血管平滑肌細(xì)胞)己證實(shí),AGE可激活p38MAPK信號(hào)通路.鑒于AGE誘導(dǎo)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TGF β 1在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,我們將對(duì)p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路在AGEs誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞表達(dá)TGF β 1的生物學(xué)過(guò)程中的地位和作用進(jìn)行探討.小管間質(zhì)損害是糖尿病腎病的重要表現(xiàn),與腎功能的下降密切相關(guān).持續(xù)高血糖和小管間質(zhì)損傷的進(jìn)展之間的病理聯(lián)系還不完全清楚,但肌成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)是小管-間質(zhì)纖維化發(fā)生

3、的一個(gè)重要標(biāo)志.肌成纖維細(xì)胞兼具有平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生化和結(jié)構(gòu)特性,是纖維化疾病中細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的主要來(lái)源.這些細(xì)胞的起源不完全清楚.但是,近端小管上皮向細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化是肌成纖維細(xì)胞形成的機(jī)制之一.眾所周知,TGF-β在近端小管上皮轉(zhuǎn)分化的過(guò)程中起重要作用.TGF-β可通過(guò)活化其下游的Smads信號(hào)蛋白誘導(dǎo)許多細(xì)胞產(chǎn)生ECM.在與其受體結(jié)合后,TGF-β可激活受體調(diào)節(jié)的Smads(Smad2和Smad3),活化的Smad

4、2和Smad3與協(xié)同Smads(Smad4)形成異源性復(fù)合物并轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá).TGF β信號(hào)通路的活化也可引起抑制性Smad(包括Smad6和Smad7)的表達(dá).這些抑制性Smad可通過(guò)負(fù)反饋環(huán)阻斷Smad2和Smad3與TGF β受體結(jié)合,而抑制Smad2和Smad3磷酸化.許多研究證實(shí),AGEs能刺激許多細(xì)胞ECM的合成,可通過(guò)刺激TGF-β的生物合成而誘導(dǎo)近端小管上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.但

5、AGEs是否通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)通路誘導(dǎo)糖尿病腎纖維化還不清楚.基于以上研究背景,該研究提出設(shè)想:AGEs可通過(guò)p38MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞合成TGF β 1;AGEs可激活Smad信號(hào)通路,促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.圍繞這一假設(shè),我們將進(jìn)行以下研究:1.建立小鼠糖尿病腎病模型,檢測(cè)AGEs在糖尿病小鼠體內(nèi)的積聚及RAGE在糖尿病腎組織中的表達(dá).2.探討p38MAPK信號(hào)通路在糖尿病腎