葛根素自微乳化釋藥系統(tǒng)及其固體化研究.pdf

1、葛根素(Puerarin，Pu)是從中藥豆科植物野葛中提取得到的異黃酮類有效成分，化學(xué)名為8-β-D-吡喃葡萄糖-4'，7-二羥基異黃酮，葛根素在水中的溶解度低，屬微溶[1]。
　　自微乳化釋藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug del ivery system，SMEDDS)是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的各向同性，并包含藥物的均一透明液體[2-3]，37℃條件下溫和攪拌，能夠自發(fā)乳化成粒徑小于1

2、00nm的微乳。
　　自微乳化釋藥系統(tǒng)能夠顯著提高藥物的溶解度，本研究將制備葛根素自微乳化釋藥系統(tǒng)，通過(guò)增加葛根素在體系中的溶解度，提高藥物在體內(nèi)的釋放速率，可提高葛根素體內(nèi)的生物利用度[4]。
　　隨著材料和制備工藝的發(fā)展，人們對(duì)固體自乳化釋藥系統(tǒng)進(jìn)行了較多的研究，固體自乳化釋藥系統(tǒng)是將自乳化組分與適宜的固體材料混合，制備而成的固體制劑，包括自乳化微丸、微球和片劑等[5-7]。
　　海藻酸鈉是從海帶、馬尾藻等海洋植物

3、中提取得到的天然多糖高分子材料，是由甘露糖醛酸和古羅糖醛酸組成的線性高分子化合物[8]。海藻酸鈉可與二價(jià)以上的金屬離子絡(luò)合交聯(lián)，生成無(wú)毒并有足夠韌性強(qiáng)度的海藻酸鈣凝膠，在水和酸性溶液中不溶[9]。
　　本研究將液體葛根素自微乳化制劑，制備成固體海藻酸鈣凝膠微丸能克服液體制劑的缺點(diǎn)，并且可以結(jié)合自微乳化制劑和固體制劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，提高藥物的生物利用度和臨床療效。
　　第一部分葛根素液體自微乳釋藥系統(tǒng)的制備
　　1.建立紫外

4、分光光度計(jì)法測(cè)定葛根素的含量，葛根素的最大紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為305nm，在5.0～35mg·L-1的濃度范圍內(nèi)，吸光度與葛根素的濃度呈良好的線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=0.0231 C+0.0351，r=0.9996。同時(shí)，方法精密度和回收率均符合方法學(xué)要求。
　　2.考察葛根素在各輔料中的平衡溶解度，篩選對(duì)葛根素溶解度較大的輔料，初步篩選油相、表面活性劑選擇和助表面活性劑;然后通過(guò)繪制偽三元相圖，判斷不同處方中微乳區(qū)域的大小。結(jié)合平衡

5、溶解度結(jié)果和偽三元相圖，得到最佳處方組成，選擇ODO作為油相，Cremophor RH40作為表面活性劑，Transcutol P作為助表面活性劑。同時(shí)繪制該處方中不同Km值條件下的偽三元相圖，確定得到油相的質(zhì)量比范圍為10％～40％，Km值范圍為2～5。
　　3.采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化葛根素SMEDDS處方，以表面活性劑與助表面活性劑的質(zhì)量比，油相的質(zhì)量比作為考察因素，以藥物的在不同處方中的平衡溶解度和平均粒徑作為考察指標(biāo)。

6、得到的最佳處方為DO-CremophorRH40-Trancutol P的比例為17.5％∶55.0％∶27.5％，平均粒徑為21.51nm，粒徑的多分散指數(shù)(PDI)值為0.075。體外釋藥性質(zhì)研究中，與葛根素混懸液比較，在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液的釋放介質(zhì)中，葛根素SMEDDS的釋放速率更快。同時(shí)，葛根素SMEDDS在室溫條件下保存3個(gè)月，外觀和藥物含量等性質(zhì)均穩(wěn)定。
　　4.實(shí)驗(yàn)建立了HPLC方法測(cè)定葛根素在體內(nèi)的藥

7、物濃度，血漿中葛根素濃度在0.0125～5.0μg·ml-1之間，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線為y=49.414x+2.67，r=0.9994，線性關(guān)系良好;分析方法專屬性強(qiáng)，符合分析方法要求。口服灌胃給藥后，葛根素SMEDDS與其混懸液相比，葛根素在體內(nèi)的最大血藥濃度Cmax提高2.04倍，AUC(0-24)提高2.3倍，因此葛根素SMEDDS能夠有效提高藥物在體內(nèi)的口服生物利用度。
　　第二部分葛根素液體自微乳釋藥系統(tǒng)固體化
　　1.采

8、用滴制法制備葛根素SMEDDS海藻酸鈣凝膠微丸，以氯化鈣溶液濃度，海藻酸鈉溶液的濃度和交聯(lián)時(shí)間為影響因素，以微丸的包封率和乳化后粒徑作為考察指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化處方，得到的最優(yōu)處方為，藻酸鈉濃度1.61％，CaCl2溶液濃度32.09％，交聯(lián)時(shí)間16.15min，包封率為73.74％，平均粒徑為56.89nm。
　　2.對(duì)葛根素SMEDDS海藻酸鈣凝膠微丸進(jìn)行體外釋放性質(zhì)研究，在pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液的釋放介質(zhì)中，葛